肾钙质沉着

1．尿流动力学因素　各种因素引起的肾内尿流动力学改变，包括先天性肾盂输尿管交界处狭窄、肾脏畸形、腔静脉后输尿管等均可使肾内尿流缓慢。肾小管内原尿浓缩，造成盐类晶体过度饱和以及结晶析出，析出的晶体在肾小管、肾乳头处积聚，又可以进一步加重尿流缓慢。若原发病因不解除，最终可以诱发结石形成。另外，反流性肾病、先天性肾盏囊肿、肾盏憩室等疾病，均可造成肾盏扩张，进而影响肾内尿流速度，使尿液滞留，诱发结晶析出，最终也可以形成结石。

2．感染因素　尿路感染可以导致尿路系统的正常内部结构被破坏，从而引起肾内尿流动力学的改变，如慢性肾盂肾炎、肾结核等。另外，许多引起尿路感染的细菌可以产生尿素酶，其能分解尿液中的尿素，使尿液中的铵离子浓度增高、pH值升高，从而促进磷酸镁铵结晶的形成。另外，肾小管性酸中毒、各种原因引起的高钙血症、胃肠功能紊乱等都可能与肾结石的形成有关。

肾髓质囊肿病(海绵肾)是肾集合管先天性发育障碍所引起的，本病大多累及双肾，一般无特殊的临床表现。主要的临床意义是它可能合并肾盂肾炎及肾结石。肉眼标本可见囊肿局限于肾髓质，状似海绵。光镜下可见集合管扩张呈圆形或不规则状的囊腔，其中乳头管扩张尤为明显，囊壁被覆立方形或扁平上皮，囊内充以剥脱的上皮细胞及钙化形成的小结石，结石的主要成分为磷酸钙。

钙盐在肾实质内沉积称为肾钙质沉着，肾盏、肾盂内形成结石称为肾结石病，二者既可以单独出现，也可以同时存在。肾钙质沉着的常见原因有:甲状旁腺功能亢进、肾小管性酸中毒、肾髓质囊肿病、肾乳头坏死、高草酸尿症、维生素D中毒及骨质疏松等病症，其中以甲状旁腺功能亢进和肾小管性酸中毒最为常见。

肾钙质沉着的主要形成机制包括3个方面:肠道吸收钙质增加;溶骨或骨质破坏增强;肾营养不良性钙化。前两者都伴有高钙血症，而且还可以合并高钙尿症。肾营养不良性钙化是钙盐在受损害或坏死的肾组织内出现沉积，而患者的血钙和尿钙均可能在正常的范围内。引起营养不良性钙化的肾损害多见于肾皮质的缺血性坏死，亦可见于肾小管性酸中毒等疾病。当然，引起肾钙质沉着往往是多种因素综合作用的结果。

Wrong等人将肾钙质沉着分为3个类型，即化学型、组织型和临床型。化学型肾钙质沉着为肾组织内钙的含量增高，包括各种代谢异常所引起的肾组织内钙含量增高，此型肾钙质沉着最为常见，并常伴随有不同程度的高钙血症。组织型肾钙质沉着较少见，多在组织病理学检查时才发现。临床型X射线所见，大部分钙化分布在肾髓质。

肾钙质沉着的主要组织病理变化是病变肾单位的上皮细胞内出现嗜碱性钙盐颗粒沉积，其主要成分为磷酸镁铵。钙盐颗粒与类似基质的PAS阳性物质相伴出现，钙盐颗粒在细胞内积聚，进而破坏细胞并形成较大的钙化团块，钙化团块继续积聚，进一步破坏肾小管，随后，钙化团块可进入肾小管或肾间质。

1937～1942年期间，Randall经过大量的临床及尸检研究后，提出了在肾结石形成之前肾乳头已经存在着钙盐沉着的说法，即Randal学说。Randall在他的学说中指出，肾乳头部钙盐沉着是大多数肾结石形成的前期表现，分为2个类型。其中Ⅰ型较为常见，病变直径1～2 mm，主要发生在肾乳头黏膜下的组织内。一个肾脏常有数个肾乳头被累及，而其中一个肾乳头内可以有多处病变发生。Randall认为，此型在与代谢无关的肾结石形成的过程中起着主要的作用，他将这种钙盐沉着分为3个阶段:第1阶段在肾乳头黏膜表层出现一个或数个色如奶酪的钙盐沉着斑点;第2阶段，钙化斑使肾乳头黏膜上皮收缩、变形继而破坏;第3阶段，无上皮覆盖的钙化斑成为结石形成的开始。Ⅱ型不常见，病变发生在集合管的末端和乳头管的表面，是尿液浓缩使盐类在乳头管末端沉积而产生的。肾钙斑主要与代谢异常或者感染所引起的结石有关。

Randall进行了大量的尸检后发现，大约19．6%被检肾标本中有一个或数个肾乳头发生钙盐沉积，Rosenow和Posey在随后的研究中也有类似的发现。他们的研究还显示这种现象在男性中较为常见(男女比例约为2∶1)，50岁以上患者的肾乳头更容易发生这种病变。另外，1942年Vermooten研究了南部非洲的人群后发现，17．2%的白人和4．3%班图族人的肾脏存在着肾乳头病变，但是，班图族人却很少发生肾结石病。然而，Randall学说也有不足之处，例如肾结石病最常见于30～40岁的人群中，而肾钙斑则最多见于50岁以上的人群。也有学者认为肾钙斑在肾结石形成的过程中肯定发挥极其重要的作用，但其确切机制尚未得到证实。

1953年，Cart提出肾乳头钙质沉着的另一种假说，他在大量的肾结石手术标本中，于肾实质内发现一种微小的结石，这种微小的结石是沿着肾盏黏膜穹隆部淋巴管内出现钙盐沉积，即Carr微结石。Carr用微X射线检测出微结石所在的位置，并用X射线衍射的疗法检测出微结石的成分。Carr把钙盐沉积和微结石、小结石及真正的肾结石区分开来，并认为几乎所有9岁以上的肾结石患者的肾标本中均可发现微小不透过X射线的物质。经过大量研究，Carr发现这种微结石主要存在于肾盏黏膜穹隆部的淋巴管内，并指出最早出现不透过X射线物质的也是在此部位而并非是肾乳头本身。由此Carr指出Randall所描述的病变只是这种微结石聚集生长的一个过程，而并非是肾乳头本身的病变所造成的。另外，Carr指出钙盐结晶在正常情况下也可以出现。微结石的出现可能与淋巴管吸收过多的钙盐、淋巴管感染或阻塞等因素有关。钙盐结晶的不断沉积聚集可以引起组织坏死，随后肾盏黏膜破坏，微结石脱落形成真正的结石。X射线衍射也表明，微结石与真正的结石的关系十分密切。不过，正如Randall理论一样，Carr学说也未被完全证实。

肾乳头坏死是一种特殊的临床病理综合征，它可以累及一个或数个肾乳头，病变为单侧或双侧，多见于伴有严重泌尿系统感染的患者，尤其常见于伴随着严重尿路梗阻及糖尿病的患者。肾乳头坏死的病理学基础是肾锥体因血液供应障碍而发生的缺血性坏死，它的发生与肾乳头的血液循环特点有关。一般来说，肾乳头的血液供应主要来自肾髓质深部的直小动脉和肾盏的螺旋小动脉。严重肾内感染时，如急性肾盏肾炎等可使肾实质水肿及大量炎性细胞浸润，继而发生肾乳头坏死。此外，滥用止痛剂，使药物在肾髓质的浓度过高而直接损伤小动脉，而且，止痛药能够抑制前列腺素的合成，后者具有扩张肾血管的作用。前列腺素合成减少时可使肾血管处于收缩的状态，从而减少肾髓质血液供应。糖尿病患者肾脏小动脉可发生硬化，导致管腔狭窄进而影响肾乳头的血液供应。另外，患血液疾病时，血细胞及其破坏碎片可堆积于直小动脉等处，造成肾乳头血液循环障碍，也可引起肾乳头缺血坏死。

肾乳头的早期病变，可见肾髓质高度瘀血及出血，髓袢、集合管及乳头管上皮细胞呈灶状变性、坏死及脱落，晚期则仅剩下坏死的组织，并可伴有灶状钙化，钙化的形成可能与肾小管对枸橼酸的分泌减少以及肾小管的酸化功能障碍有关。

泌尿系统结石的发病原因和机制比较复杂，目前认为它是多种因素综合作用的结果，Randall(1937年)最早注意到肾脏在泌尿系统结石形成中的作用。他认为，肾乳头的钙化斑是结石形成的基础。以后，不少的学者也发现结石形成起始中的成核以及增长阶段也出现在肾脏，但是，肾钙化斑显然是肾脏病变后期的结果。关于肾脏在结石形成早期的作用，Boyce在对大量结石基质研究的基础上推测，首先肾小管细胞排出基质物质，随后，基质物质的表面出现结晶物质的沉淀，然后逐渐形成结石。MALEK和Wickham (1973年)等也认为，代谢障碍或者理化因素都可以引起肾脏的损害，促使肾小管内形成并排出基质物质，后者与晶体物质结合从而构成结晶体。也就是说，肾小管病变在晶体和结石形成之前已经存在。用乙二醇和氯化铵诱导大白鼠肾结石形成的实验发现，在肾结石形成的过程中，肾脏病理改变的过程分为3个时期:①晶体形成前期，即在诱石剂后1～2 d内肾脏出现的早期病变，主要是超微结构的改变，需要用电镜观察;②肾钙化和肾内结石形成时期即3～5 d的肾脏病变，此时用光镜可以观察到明确的病理改变;③肾盏结石出现以后的病理改变，即实验鼠肾脏第12～21天的标本。

1．晶体形成前期肾脏超微结构的改变

(1)近曲小管细胞变化最明显，刷毛缘出现微绒毛紊乱、断裂、囊化、融合以致脱落至管腔内形成多数的微小囊，细胞顶囊增多、扩大，其内还可见各种形状大小不一的膜性结构小体，有的呈同心分层结构。少数线粒体内嵴部分缺失或者呈空泡状变性，细胞间隙和基底反折间隙扩大。其内偶尔见膜性小囊，管腔内除了可见到类似的膜性囊泡以外，还可以出现一些致密小体。其中，部分致密小体被膜性物质包绕;管腔内的小囊或者小体有的夹于微绒毛之间，似自细胞顶部排出一样。此外，还可以看到钙的分布明显地增加，主要出现在线粒体内嵴间、胞质的囊泡内、溶酶体、细胞间隙以及膜性囊泡和电子致密体内，结构呈颗粒状。

(2)髓袢部细胞变化轻微，偶尔见肿胀的细胞突入管腔内，腔内有从近曲小管流下的内容物。

(3)远曲小管病变亦较近曲小管轻，表现为细胞顶部肿胀，有的呈水泡状突向管腔，胞质内囊泡亦增多，也可以见到少量膜性囊状小体。

(4)集合小管细胞肿胀，有的线粒体呈空泡变性，钙的分布与近曲小管相似。此外，乳头间质细胞溶酶体内亦可见较粗大的含钙颗粒。

2．晶体生成、肾内成石和肾钙化时期肾脏的病理改变

(1)光镜病理改变　经Von Kossa染色后，正常的肾小管上皮细胞胞质内出现少量均匀分布的微粒(磷灰石)，服诱石剂5 d后，肾内出现小钙化点，主要分布在近曲小管，肾小管内还可以见到PAS阳性的蛋白管型，部分肾小管上皮出现轻度变性改变。

(2)超微结构改变　肾各个部位的变化较以前更加显著，主要表现为肾小管细胞轻度变性坏死，线粒体空虚、破裂增多，形成自噬泡或者与初级溶酶体融合形成次级溶酶体，出现核固缩，各种膜性小囊或者电子致密体亦增多，管腔内细胞碎片、各种小囊或者小体均增多，形成团块。此期可出现小的晶体，它们分布于线粒体、溶酶体、囊泡或者电子致密体内，也可以游离于管腔中。各种含钙的程度亦有所增加，钙颗粒增粗。

3．肾盂出现结石时肾脏的病理变化

(1)光镜病理变化　肾小管上皮细胞变性坏死较以前明显，并出现各个部位的钙化，肾小管上皮细胞胞质内和细胞核、肾间质、小静脉壁等处均有钙化，肾被膜亦出现钙化灶，有的表现为线形似为淋巴管的钙化。肾上皮细胞内和管腔内的糖蛋白物质明显增加，在微石晶体周围可见PAS或者Alcian阳性物质。

(2)超微结构改变　细胞坏死现象更趋显著，基底膜增厚、断裂，细胞内出现无结构的坏死区及钙化，集合管细胞核凝集成块，乳头部间质细胞溶酶体有明显的钙质沉着。管腔内既有晶体存在，含有机基质的微结石数目也增多，并且体积增大。

绝大多数泌尿系统结石都是由无机矿物和有机基质有序组合的，而且尿液中的大分子物质都能在基质中检出。因此，自然地联想到结石基质可能是由尿液中大分子物质凝集而形成的。虽然个别基质成分的相对比例与尿液中相同种类的大分子物质不同，但是，结石基质基本上都是由包含着一系列蛋白质、糖类的黏蛋白所组成的。从结石患者肾和尿液中检出的“黏蛋白”，可能是基质黏蛋白的重要前体。唾液酸黏蛋白能够稳定钙盐，它存在于尿液和肾组织中的尿类黏蛋白中。但是，一般情况下，它在结石基质中并不出现。有人认为，在尿酶的作用下，唾液酸酶(N－乙酰神经氨酸苷酶)从糖苷部脱去唾液酸，从而使尿类黏蛋白转变成基质物质A，这一推断仍有待于进一步证实，因为Mutton (1980年)等人报道，正常人肾组织中的神经氨酸苷酶的活性与结石患者相比较并没有显著性的差异。

Finlayson等人(1961年)在正常人尿液中加入草酸钾和氯化钙，然后透析沉淀物以去除无机离子，他们把剩余的物质称为“共沉淀物”。分析其成分发现，其沉淀物实际上是一种黏蛋白，其性质完全类似于基质的成分，加入甲醛后，可以得到一种油灰状物质，组织学检查发现它与基质相似。King和Boyce(1963年)报道用异物诱发尿路感染时，尿液的pH值升高，并且形成黏蛋白的凝聚物，甚至在异物被取出以后，这种变化仍然继续存在。

Hillenfrand和Roesner(1955年)在结石患者尿液中观察到有层状的胶体颗粒小球占75%。尿液出现有这种胶体颗粒小球的患者存在着尿路系统的异常或者感染，此外，部分患者存在着骨病或者中枢神经系统的疾病。Koch(1958年)报道大白鼠口服碳酸钙、草酸钙或者磺胺噻唑等诱石剂以后，尿液中也会产生类似的胶体颗粒。最初这些胶体颗粒直径在0．5～20μm，矿化以后直径可增加到10～35μm的范围，最后可形成直径达150μm的微晶。Saitof(1954年)发现这些胶状物由蛋白和多糖组成。Shigematsu (1957年)及Tanaka(1958年)发现口服维生素D过量的鼠肾近曲小管会发生改变，主要表现是其刷状缘脱落的线粒体囊可形成直径0．75μm以上的胶体颗粒。另外，管腔内出现细胞破坏碎片沉淀。Boyce(1963年)提出，细胞内和管腔内的黏蛋白与基质物质A有相似的免疫性。Kimttra(1976年)又证明，基质物质的作用类似于尿中的胶体颗粒，它可使Zeta电位降低，导致颗粒沉降。Hallson和Rose(1979年)的实验证明，由于原尿的浓缩导致尿液黏蛋白沉淀，可能为异质成核及聚集提供了条件，并且进而形成结石。

Wickham(1981年)根据前人的研究提出基质和结石形成的理论模型，他将结石分为两类:即体内代谢紊乱引起的代谢性结石和尿路感染引起的感染性结石，在这两类结石中，基质形成的最初发展阶段是不同的。

感染性结石主要包括磷酸钙、磷酸镁铵及其他磷酸盐混合结石。患者体内没有明显的代谢性异常，没有肾小管损伤，细胞内和肾小管内无明显的基质前体存在。因此，这种结石的形成主要发生在有尿路感染的情况下。

多年来，尽管人们对结石基质做了大量的研究，但是基质在结石形成的过程中所起的作用仍未完全清楚。目前，从晶体动力学的角度考虑，基质在结石过程中可能起如下作用。

1．结晶成核　基质中含有一些与钙有高度亲和力的氨基酸蛋白质，如含正磷丝氨酸的釉质蛋白及含有羧基谷氨酸的蛋白。由乙二胺四乙酸产生的局部高浓度钙可使磷酸钙晶核沉积得更好，釉质蛋白与钙离子的螯合可使磷酸钙很好地成核。基质中的黏蛋白有两类结合点，它们对钙和磷酸盐具有特异的亲和力。黏蛋白可以通过它的结合点分别与钙和磷酸盐结合，而草酸盐则可通过与磷酸盐桥结合，形成一个黏蛋白－磷酸盐－草酸盐－草酸盐……的复合物。在这种黏蛋白异质成核的结构中，黏蛋白的基本单位可以通过与钙的结合而不断地延伸，并通过与磷酸盐的结合使之不断的加宽，直至最后形成胶体。在这一过程中，钙是必要的成分。在含有磷酸盐的黏蛋白溶液中，只有加入钙后，才有可能形成胶体，而草酸盐必须在有磷酸盐存在的情况下才能被结合上去。Drach等 (1980年、1982年)用连续结晶系统测定了正常人和结石患者尿液中不同分子量的大分子物对草酸钙成核和生长过程的影响，发现结石患者的尿液及尿类黏蛋白均具有促进晶体成核的作用。沈绍基、吴阶平等(1986年)用电镜观察了服诱石剂以后第1～2天的大白鼠肾的改变，发现在肾内出现晶体之前，肾的超微结构就已经发生改变。这种病变涉及全肾组织，尤其以近曲小管最为显著，大量的细胞器脱落、崩解进入管腔内。另外，进入管腔的还有膜性囊样小体和电子致密小体。经焦锑酸钾处理后观察发现它们大部分均具有亲和钙质和附着晶体的作用。随着时间的延长，肾小管细胞出现变性、坏死，管腔内出现微结石，肾实质多个部位发生钙化灶。笔者推测，这些脱落到尿路中的细碎片及排出的膜性囊样小体和致密小体，可以为呈过饱和状态的结石盐类成分提供异质成核的条件，并且成为晶体聚集的“固定桥”。

2．晶体的聚集　尿液中的大分子物质，可以通过“黏附作用”把结晶体连到一起。在此过程中，基质相当于骨架，结晶体可能被其俘获，或者基质在晶体间起着桥梁的作用。有关“俘获”的理论，Hemsbach于1856年就已经提出，Hallson和Rose于1981年又重新提及。他们用超滤和快速蒸发的实验证明，尿液在生理范围内的浓缩可以导致尿黏蛋白聚合和沉淀。经过超滤去除黏蛋白、尿液蒸发后得到的草酸钙、磷酸钙结晶变得量少且小;加入黏蛋白以后，超滤液又可以恢复原来草酸钙和磷酸钙结晶的成簇能力，并且可以形成有粗纤维结构的晶体团块。因而，推测尿类黏蛋白聚合是结石形成的第一步。聚合的黏蛋白也可以促使草酸钙或者磷酸钙在其上面沉淀，或者被嵌入其中。吸附在草酸钙结晶上的阴离子蛋白质对钙离子的浓度变化敏感，而阳离子蛋白质对草酸离子的浓度改变敏感。含中等数量黏多糖的蛋白质部分及少量的糖类部分也可以被吸附到晶体表面，这些都有助于结晶的生长和聚集。但是，当黏多糖浓度增加到一定程度时，反而会起到抑制晶体聚集的作用。在不含聚电解质的人工尿中，草酸钙结晶的Zeta电位呈正性，当加入硫酸软骨素、葡胺聚糖等尿中原有数量的聚阴离子成分之后，Zeta电位下降。此时，溶液中的晶体聚集被抑制。但是，如果加入抑制物的数量低于正常尿液中的含量，使Zeta电位接近零时，尿液中的晶体会快速地大量聚集，甚至发生沉淀，比没有加入抑制物的聚集速度快得多。

3．晶体黏附于细胞壁上　Finlayson等(1978年)根据结晶动力学和尿流动力学的计算提出“固定颗粒学说”即在肾小管或者肾盂中形成的游离小结晶，必须变为固定的颗粒之后才能长大成石。将鼠肾小管结晶沉积物置于电子显微镜下观察，发现其中有一些无定形结构的物质，这些无定形结构的物质与细胞膜的降解产物相一致。目前认为，肾小管上皮的刷状缘可以诱导草酸钙结晶成核。不管是晶体的异质成核还是主动黏附的过程，草酸钙结晶都被固定到肾小管壁上。Lars(1987年)的体外实验表明，正常的尿路黏膜上皮表层有一个含葡胺聚糖的黏液层。由于感染等因素使该黏液层受到破坏以后，则磷酸钙结晶在其表面的附着力要比正常时大5～6倍。使用肝素治疗之后含葡胺聚糖的黏液层可以得到修复。

4．抑制已形成的晶体和结石的溶解　结晶颗粒在泌尿道内形成以后，在它们经过生长形成结石之前，还有被重新溶解的可能性。在这种结晶的溶解作用被抑制的条件下，结晶才可能生长、聚集和成石。Sperling(1965年)报道尿酸结晶上吸附有大分子物质，Lead和Finlayson(1977年)证明，70%的草酸钙结晶表面被吸附的蛋白质和黏蛋白所覆盖，Hansen(1976年)在磷酸钙结晶上也有同样的发现，Khan(1983年)还证明结石晶体表面都包绕着一层基质表皮。这些大分子物质的覆盖层有可能限制结晶被重新溶解的过程。目前已经发现，草酸钙、磷酸钙和尿酸结石的溶解率均与其基质的含量成反比。上述研究表明，基质可能具有阻碍与其相联系的矿物质的溶解作用。

由此可见，基质在结石形成过程中所起的作用可归纳为诱导和促进晶体的异质成核，提供结晶生长和聚集的模板，使结晶与软组织黏附，覆盖结晶表面。防止结晶体被重新溶解等几个方面。在此过程中，基质既促使了结石的形成，又以其中的一种成分参与结晶的形成过程，并且经过矿化以后直至形成成熟的结石。

Randall(1936年、1940年)在尸检的肾标本中发现，肾乳头上有钙盐沉积者占19．6%，其特点是乳头侧壁或者顶部有“乳斑”形成。因而，他提出尿路结石的结晶体首先在肾小管内沉积的看法，并指出乳头上的钙化斑是尿石症的早期病变。随后Anderson (1946年)报道，肾实质内钙质的沉积，可以形成结石的核心，称之为微结石。以后，Carr (1954年)发现肾钙斑的分布与淋巴管的分布相一致，提出了淋巴管阻塞时即形成小结石的看法。Bruwer(1979年)依据肾脏显微X射线照片分析，将尿路结石早期的成因归纳为Anderson－Carr－Randall假说，即肾实质内钙化物质沉积后，经过淋巴系统进入肾乳头，形成Randall肾钙斑。钙斑的表面黏膜脱落后，接触尿液而生长成为结石。由于Randall肾钙斑多见于50岁以上的患者，而尿石症的发病年龄却小得多，而且只有15%左右的肾结石真正地在肾乳头上形成，所以Prien(1975年)称Randall学说仍然是一个谜。近年来的研究证实，肾内钙和草酸的浓度分布是沿着肾皮质→髓质→乳头而逐渐递增的。肾乳头钙和草酸的浓度分别比尿液高6倍和25倍，具备了一切矿化的条件。Hering (1987年)对5例复发性草酸钙结石患者和10例非结石患者的肾组织超微结构分析发现，4/5的结石患者肾集合管内壁布满着草酸钙结晶，其中2例在肾乳头顶部发现有钙斑存在;在非结石患者中，也有2例显示出同样的肾内钙化现象，其中1例伴有肾组织钙化。但是，在该组中没有发现一例存在着Randall肾钙斑，扫描电镜的X射线能谱分析发现，虽然肾内结晶的形成与肾组织内钙的浓度无关，但是结石组肾组织的含钙量从皮质到髓质均比非结石组高。而且，在肾小管内的微结石形成区里，Ga++/P－比值有明显的差异，结石组高，非结石组低，其原因不明。此外，肾组织内镁的浓度在非结石组中也较高，而重金属镉在结石患者组高。笔者认为，镉可能损害集合小管上皮细胞，造成集合小管内出现异质成核和晶体滞留。肾钙斑学说的重要贡献是发现肾钙化是尿石症的早期病变，肾内微结石是泌尿系统结石的重要起源。

结石的继发性病理改变与结石的形态、大小、活动度和所在部位等关系密切。主要表现为局部损害、梗阻和感染。一般说来，输尿管的管腔较细，结石对输尿管黏膜的机械性损害以及造成管腔内的梗阻程度都比肾结石严重。膀胱结石除了引起局部的损害以外，也可能造成膀胱和上尿路的梗阻性病变。

肾盏、肾盂的结石均可引起黏膜上皮细胞脱落、溃疡形成、中性粒细胞和淋巴细胞浸润以及肾间质纤维化。输尿管的管腔较小，结石在其中刺激会引起输尿管平滑肌痉挛。如果结石的表面粗糙或者呈尖锐棱角状，将会造成输尿管黏膜较为严重的损伤，并且可以导致局部组织充血水肿、上皮剥脱、糜烂或者坏死，甚至引起局部的输尿管炎和输尿管周围炎。时间持续较久时，管壁溃疡面出现肉芽组织生长，以结石的下方较为多见。有的肉芽组织包绕在结石的表面，局部有大量的炎性细胞浸润并出现纤维组织增生，可使输尿管管壁变厚或者造成输尿管管腔狭窄，进一步加重结石对尿路管腔的阻塞。极少数嵌顿的结石还会引起局部组织坏死，甚至穿破输尿管壁，导致尿外渗，结石也因此而移位至管腔之外。

由于结石部位不同，引起尿路梗阻的程度和扩张积水的范围也不同。肾结石引起的梗阻往往是不完全性的。有时，即使是较小的输尿管结石，也可能因为完全地堵塞输尿管管腔而造成严重梗阻的发生。局限于肾盏的结石可以引起肾盏积水，如果结石完全阻塞于肾盂与输尿管的连接部或者输尿管内，则可以引起严重的肾积水。梗阻刚开始发生时，主要表现为肾盏扩张;静脉肾盂造影时，可见肾杯状穹隆变钝，这种情况是可以完全恢复的。但是，如果梗阻持续时间较久，肾实质会因为不同程度的组织受压缺氧导致萎缩。在这种情况下，即使手术取出结石，解除了梗阻，肾积水也不可能完全恢复。肾外型肾盂积水时肾盖向外扩展，对肾实质的直接压力相对较小;肾内型肾盂由于受到周围肾组织的约束，扩张的程度受到限制，因此，缓冲压力的能力较差，对肾实质的损害程度较大。儿童和青年人的尿路梗阻如果持续时间较短，肾组织受损害的程度还不严重时，去除结石以后，扩张的肾盂和受损肾实质的代偿恢复能力比老年人强。

有的结石引起的临床症状不明显，常常被患者忽视。因此，在不知不觉中形成巨大的肾积水，肾扩张成了很大的多房性囊腔，由多个大小不等高度扩张的肾盏构成，表面不规则，肾实质似纸样薄，有时甚至呈透明状。巨大积水的肾脏充满了整个腹部和腰部，甚至突向对侧，使肾功能完全丧失。

输尿管下段结石引起尿液瘀滞时，其上方的输尿管出现不同程度的扩张，严重时可使输尿管变粗、伸长和迂曲，管壁纤维化。膀胱结石在排尿时堵塞于膀胱出口或者嵌顿于膀胱颈和后尿道，造成排尿困难，长时间的膀胱结石造成持续性的下尿路梗阻可使膀胱逼尿肌出现代偿性肥厚，形成肉柱和小梁，小梁间可形成小房或者憩室。此外，少数患者还可能出现两侧输尿管扩张和肾盂积水，导致肾功能受损，甚至发展成为尿毒症。

结石使尿液滞留，容易并发尿路感染。在尿路中，结石作为异物有促进感染的发生、病菌的侵入和繁殖的作用。尿液排出受阻以及局部抵抗力减弱，都是结石容易合并尿路感染的因素。感染可加速结石的增长和肾实质的损害，在结石没有取出之前，感染一般都不容易控制。肾内的炎性病变包括肾盂肾炎、肾实质脓肿、肾积脓以及肾周围炎。一般来说，没有积水的肾结石感染主要是肾盂肾炎，有积水的感染可发展成为肾盂积脓，两者都可以并发肾周围炎。

肾内的炎性病理改变与感染的范围和细菌的毒力等因素有关。严重的急性感染时，肾实质充血肿胀，有时发生多发性粟粒样脓肿，全身症状明显，甚至出现毒血症或者菌血症。感染较轻而迁延不愈时，肾实质有广泛的纤维组织反应，使肾缩小、色泽苍白、质地变硬、功能丧失。显微镜检查，可见肾小管基底膜显著增厚，周围间质结缔组织广泛增生和纤维化。

肾周围炎可继发于肾盂肾炎和肾积脓，并且可能发展成为肾周围脓肿。炎症使肾包膜与腹膜和周围组织广泛粘连，输尿管结石合并感染时，可使输尿管扩张更为显著，在管腔内形成脓性尿液。感染的扩展会累及肾，管腔外也可能引起输尿管周围炎。病程持续时间较久以后，由于大量的炎性细胞浸润和纤维组织增生，使输尿管管壁增厚，蠕动能力变弱。膀胱结石合并感染时，可使膀胱黏膜发生滤泡样炎性病变或者溃疡，晚期可发生膀胱周围炎，使膀胱和周围组织粘连。尿道结石合并感染时，可发生尿道局部炎症，尿道周围炎或者脓肿，并可向阴囊和会阴部穿破而形成瘘管。结石有引起尿道出现反复感染、溃疡和纤维化，最后导致尿道狭窄的危害。结石引起尿路梗阻容易并发尿路感染，细菌分解尿素产生氨，使尿液变成碱性，有利于磷酸盐沉淀而导致结石迅速增大。增大的结石一方面可以加重对其黏膜的机械性损害，另一方面也加重尿路梗阻和尿液滞留的程度，进一步促进感染的发生。如此恶性循环，最后引起严重的上尿路积水，肾实质破坏，加速肾功能减退的发生，甚至造成肾脏功能的完全丧失。

黄色肉芽肿性肾盂肾炎是各种疾病引起尿路梗阻并发感染所导致的一种较为少见的特殊的感染性疾病。本病多见于结石引起的尿路梗阻，其他少见的情况可见于放射后尿路狭窄、先天性肾盂输尿管连接部狭窄和肿瘤。患者发病不受年龄限制，女性患者多于男性患者。病灶一般呈单侧性，偶尔有双肾发生的报告。黄色肉芽肿性肾盂肾炎形成的肿块术前常被误诊为肾癌，最后确诊需要依靠病理检查。本病的病理特点是肾的一个局部，如肾实质内出现分叶状黄色的瘤样肿块，病变可同时累及肾周围及腹膜后的脂肪组织。病变部位的肾实质被上述病变所取代。光学显微镜下可见病灶呈现炎症性肉芽肿的结构，其特点是出现单核细胞大量弥漫性或者局限性的浸润。其单核细胞胞浆内大多因为富含被吞噬的类脂小滴而呈泡沫状，核一般较小且一致，无核分裂现象。这些特征性细胞被称为泡沫组织细胞或者黄色瘤细胞。其肉芽肿内还有多少不等的多核巨细胞以及淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞。根据目前XGP的研究成果，推测其发生过程可能是结石(也可能是其他因素)引起尿路梗阻以后，在宿主免疫功能低下的情况下容易并发细菌感染所致。其中大肠杆菌是诱发本病的主要病原菌，此外，奇异变形杆菌和金黄色葡萄球菌也可能成为其病原菌。长期的细菌感染使肾组织持续地被破坏，细胞内脂质释放，加上体内可能同时存在的脂质代谢异常，使肾脏病灶局部脂质增多。组织细胞吞噬脂质(胆固醇)形成黄色瘤细胞，它们在局部堆积而形成肿块。

软斑也称为软斑病(malakoplakia)，是尿路结石引起的另外一种特殊的慢性肾盂肾炎，病理和显微镜下的形态学改变与黄色肉芽肿性肾盂肾炎极为相似。病灶中大片的肾实质被边界不清楚的、均质性的、黄褐色的、多结节融合的肿块所取代。光学显微镜下可见病灶内有多数的组织细胞和数目不等的淋巴细胞及浆细胞，纤维组织增生较为明显。较特殊的Machaelis－Gutmann小体位于组织细胞内，有时也位于细胞外，PAS染色呈强阳性。电子显微镜下可见这种特殊的小体由圆形无结构的物质组成，中央有一致密核心，周围有膜包绕，有时可见小的钙化灶。这种特殊包涵小体形成的机制日前尚不清楚，可能与巨噬细胞的溶酶体功能障碍有关。

结石长期嵌顿于输尿管内，对局部黏膜产生损害和慢性机械性刺激。使输尿管产生局限性的炎性增生，在部分患者中可能发展形成良性息肉。据一组统计资料报道，输尿管切开取石术81例中合并息肉者占23．5%。由于病变局部往往表现为水肿或炎性肉芽肿样改变。因此，在手术中往往不容易发现息肉样改变。输尿管息肉一般呈红色或者苍白色，形状为菊花瓣、菜花或者桑葚样，多有蒂，大小如米粒或者花生米。息肉形成以后可以增加结石对尿路的阻塞程度，加重对病变侧肾脏的损害。部分息肉可以表现为肿瘤样的结构特征，称为息肉样肿瘤，多数的息肉样肿瘤是良性的病变，但是也有部分属恶性。尿路移行上皮具有较强的增生和再生能力，当尿路上皮长期受到结石、炎症和尿源性致癌物质刺激时，可使局部上皮组织发生增生性改变，有时甚至出现上皮乳头样增生或者鳞状上皮化生，最后引起鳞状上皮癌。尿路结石伴上皮癌以鳞状上皮癌多见，但是如果合并有泌尿系统畸形(如马蹄肾等)，则有可能产生移行细胞癌。一般来说，肾结石合并尿路上皮性肿瘤以鳞癌最为多见，移行上皮癌次之。膀胱结石合并膀胱恶性肿瘤时则以移行上皮癌为多见，其次为鳞癌，腺癌最为少见。临床上，尿路结石合并上皮癌常易漏诊。因为，尿路X射线平片和造影片上所见肿瘤的占位性病变很容易与结石相混淆，同时，有时也会因为结石的遮掩而难以显示原有的肿瘤性改变。此外，结石患者极容易出现尿液脱落细胞检查的假阳性结果。因此，对于病程长、年龄较大、结石偏大、梗阻明显或者术后创口经久不愈的肾和膀胱结石的患者，应该警惕合并有尿路上皮性肿瘤的可能性。

钙乳是含钙微粒在溶液中形成的混悬液，肾钙乳则是指含有钙质的混悬液存留在肾的引流系统(例如肾盏憩室、囊肿或者肾盂积水)内。本病由Howell于1959年率先报道，病因尚不十分清楚。一般认为，肾盏内先天性憩室、囊肿，或者肾盏颈部肌肉功能发生紊乱时会引起肾盏颈肌肉出现痉挛性缺血而发生纤维化，最后导致颈狭窄，形成梗阻。由于尿液潴留，尿液成分逐渐浓缩而形成钙乳。钙乳的比重比较大，因此，它可以随体位的变化而沉积在肾脏位置的较低处。在少数病例中，肾钙乳中较大的颗粒可进入输尿管内，引起类似输尿管结石的症状。在尿路平片上，肾区呈现出边缘光滑的圆形或者椭圆形的致密影。立位X射线照片显示肾区有半月状或者盘状密度增高影，上界为钙液平面影，钙液平面可随体位的不同而变动，从而形成各种的形态。典型的X射线影像学表现是所谓的“盘中盛果征”(较大的钙颗粒突出液平面所致)。静脉肾盂造影检查时造影剂不能进入钙乳腔，提示钙乳腔与肾的引流系统不相通，因此，本病没有自愈的可能性。超声波检查发现钙乳腔内有泥沙样的结石存在，在液性暗区中伴有强回声和明显的声影，做卧位冠状切面扫描时，在病灶后背侧能探及结石样强回声;做俯卧位背部纵向扫描时，在病灶底部可以探及平直的强回声。由于钙乳腔与肾引流系统不相通、钙长期停留于肾盏或者憩室内，容易诱发感染，少数病例可能凝集形成结石。

软结石也称为纤维素性结石或者细菌性结石，多发生在有尿路感染的肾及膀胱内。软结石的大体病理表现为表面湿润光滑，剖面呈现出葱头样分层状结构，经甲醛固定以后呈灰白色似粉皮样，其核心部分为不成形的灰白色烂泥样物质。普通光学显微镜下可见HE染色标本呈分层状结构，每层结构中都包含有许多结晶颗粒、钙化颗粒和纤维素样物质。其中，每层表面为密集的钙化颗粒，低倍镜下似一蓝染的边缘，部分颗粒聚集形成长方形或者正方形，并以周边的颗粒最密集，纤维素样物质多呈平行或者交错状排列，其上方有结石颗粒分布。颗粒上多附有似松针样或者绒毛状的丝状物，呈放射状排列。每层中均包含有大量的革兰氏阴性杆菌菌落，它们附着在纤维素样物质和结晶颗粒上。随着晶体逐渐密集钙化，这些菌落也变得模糊不清。PSA和阿森蓝染色时，结晶颗粒呈双阳性。低倍扫描电镜观察可见软结石表面布满着许多菱形或者斜方形的结晶颗粒，有的表面似信封状或者棺材状。结石颗粒间有大小不等的菜花状物，有的附着在结石颗粒上。在高倍扫描电镜下，结石颗粒呈分层状或者海绵状结构，表面有许多大小不等的孔洞。有的结石表面及其孔洞以及菜花状结构中，由纤维素样物质交织形成网状构架，上面附着许多蚕虫样的细菌，其中有的粘连形成小团。通过对软结石进行氨基酸成分分析，发现它含有14种氨基酸，其中以丙氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甘氨酸及缬氨酸的含量较多。软结石的无机成分主要是磷酸钙和磷酸钙镁。

软结石多见于男性，其发病率男女性别之比为9∶1，多见于糖尿病和机体抵抗力低下而反复出现尿路感染的患者。尿路感染是软结石的主要诱发因素，而糖尿病和老年机体抵抗力下降则是促使患者容易继发感染的因素。炎症以及糖尿病性血管病变，使纤维素和蛋白性物质大量渗出，加上糖尿病肾病所引起的尿蛋白渗出，使尿液中有机成分大量增加，为细菌的生长和软结石的发生创造了有利的条件。目前已经证明，变形杆菌能够分解尿液中的尿素，从而产生大量的氨，使尿液pH值升高，Zeta电位下降，尿液中黏蛋白聚集。聚集的黏蛋白和纤维素与钙盐结合以后，形成结晶颗粒或者钙化颗粒。这些结晶颗粒所含有的中性黏多糖和酸性黏多糖则有利于细菌在其上面附着。尿液中脱落的坏死组织、细菌团块、脓性物质以及凝血块构成软结石的核心，同时也是软结石形成的启动因素。据推测，在尿路出现炎症的情况下，纤维素和蛋白性物质不断地渗出、沉着、分解和钙化，并且以坏死组织作为核心，最后形成呈分层状结构的软结石。尿液中的细胞成分不但会促使炎症持续地发展，同时也作为结石的成分之一参与了结石的形成。另外，糖尿病患者尿液中特殊的生化及物理环境对于软结石的形成作用也是不可忽视的。可以认为，软结石是一种特殊的感染性结石。软结石在尿路平片上表现为密度不均的钙化影，造影片上呈现充盈缺损征。

人们很早就认识到胆固醇代谢异常与胆道结石的发生有关，但是，它与尿路结石是否存在着联系一直未引起人们的注意。Leskovar和Weigei在体外研究中发现，在含有各种晶体(草酸钙、磷酸钙及尿酸)的液体中加入胆固醇以后，90%的胆固醇与晶体凝集。结石的定性分析也发现尿路结石含有胆固醇成分，因而，提示胆固醇与尿路结石的形成有关。通过长期对尿路结石成分的分析发现，所有的尿路结石均含有胆固醇成分，其含量高于一般的微量元素，平均为0．96 mg/g。混合性尿路结石的胆固醇含量最高，而纯尿酸盐结石与纯草酸钙结石中胆固醇的含量较低。胆固醇在尿酸盐结石晶体部分的含量为0．59 mg/g，而在基质部分的含量为(9．22±5．24)mg/g，比晶体部分的含量高出1．6倍，提示胆固醇成分主要存在于结石的基质部分。Khan测定了草酸钙尿路结石基质脂类的含量，发现胆固醇含量为(1．52±0．69)mg/g，也主要分布在基质之中。各种尿路结石胆固醇成分含量的差异可能是由于基质含量的不同所造成的，它与晶体的不同成分是否有关目前尚无定论。近期的研究表明，高胆固醇饮食可以诱发大白鼠肾脏形成磷酸钙结石，磷酸钙结石的胆固醇测定也表明其含量明显地高于草酸钙结石及尿酸盐结石。由此可见，胆固醇的致石作用是具有一定选择性的。

在浓度为0．43 mg/g的胆固醇溶液中(与尿胆固醇浓度相近)加入草酸钠及氯化钙以后，发现溶液中二水草酸钙的晶体数量明显增加。但是，孵育4 h后晶体并没有明显地增大，也未见出现晶体凝集现象。由此可见，胆固醇能促进晶体的成核过程，但对晶体的生长及凝集并没有明显的作用。

血液中的胆固醇主要以脂蛋白的形式存在，正常情况下，胆固醇难以通过肾小球基底膜而被滤过，因而血浆胆固醇的浓度与尿液胆固醇的排泄并不表现出一致性。尿液胆固醇主要以大分子复合物的形式存在，通过免疫分析的方法证实此复合物具有许多肾组织甚至肝组织细胞膜的特征，从而表明尿液的胆固醇主要来源于肾脏本身，少数来自于血液。在胆固醇的尿液排泄过程中，肾小管细胞可能起着关键性的作用。偏胆固醇饮食及肾小管代谢异常时，尿胆固醇的排泄增加，从而容易诱发尿路结石的形成。

肾结石合并黄色肉芽肿性肾盂肾炎时，其结石多数含有胆固醇的成分。这可能是肾组织被细菌感染破坏以后释放出类脂质，引起组织细胞增生和吞噬，形成大量含有胆固醇物质的泡沫细胞，使肾脏局部胆固醇的浓度升高的原因。胆固醇结石一般呈多发性、黑褐色，结构像煤渣样，韧性好。

肾结石合并感染以后，肾组织会被破坏，引起肾实质萎缩，肾窦及肾周脂肪组织增生。当脂肪组织在肾门、肾窦及肾周增生时，称之为肾窦脂肪瘤病或者纤维瘤病。如果肾实质严重萎缩，全部或者部分被脂肪组织所替代时，称之为替代性脂肪瘤病。当然，除了肾结石以外，炎症(结核)、高血压、肥胖症等情况也可以使肾组织被脂肪组织代替。脂肪组织代替萎缩的或者被破坏了的肾实质的情况不仅见于肾脏，也同样会发生于胸腺、乳腺、胰腺、心脏、骨骼和肌肉等脏器或者组织。肾窦脂肪瘤病较为常见，而完全性的脂肪替代则较为少见。Roth和Deridson于1938年报告了70例，全部为肾切除或者尸检的病例，其中完全性脂肪替代仅有1例。

肾窦脂肪瘤病本身无特殊的症状，常表现为伴发疾病的症状，如腰部疼痛及肿胀、体重下降、发热、血尿或可触及肿块。本病好发年龄为50～60岁，合并肾结石者高达76%。一般单侧多见，亦有双侧肾脏均发生者。

随着医学影像学技术的提高和发展，使越来越多的肾窦脂肪瘤病在术前得以诊断。Poilly等1969年复习了3 500例静脉尿路造影检查的病例，其中，26例诊断为肾窦脂肪瘤病，并且18例为双侧性改变。根据尿路X射线平片、肾断层、尿路造影及肾动脉造影等检查，提出肾窦脂肪瘤病可能出现的影像学检查特征:①肾大盏变长、狭窄及成弓形;②肾窦面的萼状凹面更凹，向外面的杯口不受影响，但可因持续的病变而发生改变;③上述变化可为单侧或者双侧，或者仅累及肾窦的一部分;④病肾可以增大、萎缩或者正常大小;⑤肾实质厚度可减少;⑥肾窦处可显示边界不清的透明区增大;⑦断层摄像可显示肾窦处明显增多的脂肪。肾动脉造影可见肾动脉分支狭窄、间距增宽或者成为弓状，也可能出现肾窦脂肪增多处血管减少。

1983年Subramanyam等描述了该病的B超和CT表现。B超检查显示肾脏增大，但是仍然保持着原有的肾外形，其外周为薄的低回声区，显示残余之肾皮质、肾包膜及Greta筋膜。肾窦脂肪与扩展到肾周及侵占大部分肾组织的脂肪形成在低回声影区中并没有明显的区别，典型的表现是肾门及肾周间隙脂肪增生的特征性分布。但是，B超诊断肾窦脂肪瘤样病仍不够准确。CT检查显示出肾内鹿角状的结石和极度萎缩之肾皮质，并且在肾窦内和肾周间隙出现纯脂肪的CT负衰减值的特征性分布。CT检查可以明确脂肪替代的部位及程度，因此，在肾窦脂肪瘤样病的诊断上具有特殊的意义。

肾窦脂肪瘤样病属肾脏的良性病变，临床上如果症状不明显，可行保守治疗，密切观察病情的变化。若患者肾功能较差，并发症严重，而且对侧肾功能好，可以考虑给患者用肾切除术。