CTEPH机化血栓引起肺动脉发生慢性阻塞，使肺动脉血流分布异常，是导致严重肺动脉高压的一个重要因素，CTEPH定义为肺动脉发生血栓栓塞6个月后，肺动脉平均压≥25mmHg，出现肺动脉高压。在临床过程中，仅仅部分CTEPH患者有急性PTE病史。轻度CTEPH可以通过抗凝血等药物治疗防止病情进展，而重度CTEPH可能出现右心功能衰竭而预后不良。尽管如此，CTEPH是唯一一种可不进行肺移植而通过手术治愈的肺动脉高压。PEA是目前治疗CTEPH的首选治疗方法。
【流行病学】
由于部分患者没有急性PTE病史，而且缺乏特异症状，CTEPH漏诊率较高，其流行病学很难准确描述。部分急性PTE患者尽管经过合理治疗，但血栓并不能完全溶解，从而存在进展为CTEPH的风险。最近的前瞻性研究结果显示没有静脉血栓栓塞的急性PTE患者，6个月后CTEPH发生率为1．0%，1年后发生率为3．1%，2年后发生率为3．8%，随后发生率无明显改变。从急性PTE发展到CTEPH存在“蜜月期”，在此期间，尽管患者已经出现肺动脉高压，但患者并无明显症状。CTEPH的自然病史尚不明确。一些PTE相关因素、某些疾病、血栓形成因素等增加CTEPH发生风险（表6－6）。
表6－6 CTEPH相关风险因素
【病因】
CTEPH的病因目前尚不明确。传统理论认为CTEPH主要由于静脉血栓形成导致PTE逐渐发展而成，即血栓栓塞假说。当引起PTE的静脉血栓未得到充分溶解时，肺血流出现分布异常，阻塞区域肺血流减少，未阻塞区域血流增多，血管壁剪切应力增加，肺小血管发生重构，出现进行性肺动脉高压。尽管如此，研究发现静脉血栓栓塞存在的一些危险因素并未出现在CTEPH患者，并且大约50%以上的患者没有深静脉血栓形成或PTE病史，虽然深静脉血栓或PTE没有症状比较常见，但是，血栓栓塞假说还是受到了质疑。相对于传统的血栓栓塞假说，血栓形成假说认为原发性肺血管病和内皮系统功能障碍导致肺动脉原位血栓形成，并且血栓未得到充分溶解。该假说认为原发性肺血管病是CTEPH的起病因素，而血栓栓塞只是临床结果。目前的主要观念还是支持血栓栓塞假说，而原位血栓形成可能作为一个促进因素参与疾病的进展（图6－3）。
【病理】
图6－3 CTEPH疾病进展
CTEPH病理特征主要包括机化血栓和肺小血管病变。血栓机化反应使其牢固地粘连在肺动脉壁上。机化的血栓呈偏心性纤维化斑块，或完全纤维化闭塞，或肺动脉内膜纤维化增厚。肺小血管病变包括阻塞或未阻塞肺弹性动脉远端的肌小动脉和小动脉出现中层肥厚、内膜增殖及丛状损害。文献报道CTEPH发生的内膜增厚和丛状损害与Takayasu’s动脉炎类似，CTEPH病变血管直径大小为149．5μm±11．4μm，介于Eisenmenger’s综合征（209μm±17．6μm）与原发性肺动脉高压（79μm±6．1μm）之间。
【临床表现】
（一）症状
在急性PTE发生后，CTEPH出现临床症状之前往往存在一段“蜜月期”，在此期间患者没有临床症状，“蜜月期”可能持续几个月到几年不等。尽管如此，大约63%的患者可能并没有明确的急性PTE史。由于肺通气／灌注不匹配，在临床症状中劳力性呼吸困难、活动耐量下降最常见。当肺动脉压力、肺血管阻力明显升高时，随着右侧心力衰竭及室间隔左移发生，患者可能出现乏力、心悸、水肿、胸部不适、晕厥、咯血等症状。
（二）体征
右侧心力衰竭时，患者可以出现颈动脉怒张、肝大、腹水、下肢水肿。当右心室明显增大时可以出现胸骨旁抬举性搏动，由于三尖瓣关闭不全和肺动脉高压，心脏听诊胸骨左缘3、4肋间可闻及收缩期吹风样杂音，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进。部分患者由于肺血管未完全阻塞，血流发生湍流，在肺下叶周边区域可能会闻及血管杂音。
【辅助检查】
CTEPH与急性PTE部分辅助检查结果类似，在此仅叙述在急性PTE基础上的其他结果或与急性PTE表现不同的辅助检查结果。
（一）心电图
由于右心室肥厚，CTEPH患者心电图可表现为电轴右偏、右束支传导阻滞。当右心房增大时，可见“肺型P波”。
（二）肺通气－灌注显像
CTEPH由于血栓机化，近端的血栓栓塞可能发生再通或者仅仅使管腔变窄，这样核素标记的蛋白微粒可以通过，使肺灌注显像表现为“苍白区”或低灌注，相比血管造影可能低估实际的血管阻塞程度。肺通气－灌注显像正常，几乎可以排除CTEPH。
（三）CTPA
CTEPH患者CTPA可见机化血栓沿着较大的肺动脉呈同心型或偏心型排列，或者肺动脉突然中断、逐渐变细、网状狭窄、带状缺损以及其他内膜不规则表现，但是当血栓机化和内皮化后，可能CTPA表现不明显。CTPA同时可见中心肺动脉扩张、右心房及右心室扩大、纵隔侧支循环。需要注意的是，当中心肺动脉未见附壁血栓时不能排除CTEPH，由于其他类型肺高压和终末期肺疾病中心肺动脉也可能出现血栓，所以在选择是否手术治疗时须综合评估。CT可以了解有无合并肺气肿、限制性肺疾病以及导致肺门肺动脉受压的纵隔疾病。
（四）肺血管造影
对于手术治疗的CTEPH患者，由于肺血管造影能提供更直观的影像，绝大多数中心，肺血管造影仍是必行的检查。CTEPH肺血管造影可表现为：血管网状或带状狭窄、内膜不规则、带状缺损、主肺动脉突然成角狭窄以及肺血管近端阻塞。
【诊断】
由于CTEPH缺乏特异性症状，以及部分患者并没有静脉血栓和PTE病史，给诊断造成了困难，很多患者被漏诊或延误诊断。尽管CTEPH可以通过手术治疗取得良好的效果，但多数患者首诊医生是内科医生，所以需要内科医生对该病具备一定的警惕性。特别对于有深静脉血栓和急性PTE病史的患者应定期随访。鉴于劳力性呼吸困难、活动耐量下降是最常见的临床症状，首诊医生须通过详细了解病史、体检及相关辅助检查分析患者症状的根本原因。对于此类患者往往超声心动图和胸部X线检查可作为门诊常规检查，肺动脉高压不难诊断。若发现肺动脉高压，须要进一步明确肺动脉高压的病因。CTEPH诊断流程见图6－4。
图6－4 CTEPH诊断流程
注：a．极少CTEPH患者肺通气－灌注扫描灌注显像可正常或接近正常，对于高度怀疑CTEPH者，尚需进一步检查；b．肺血管造影主要用于可以进行PEA手术治疗的患者
【鉴别诊断】
（一）特发性肺动脉高压
作为肺动脉高压的不同类型，症状与CTEPH有相似之处，如劳力性呼吸困难、乏力、咯血等，都可出现右心功能衰竭，须进行鉴别。特发性肺动脉高压好发于年轻患者，肺通气－灌注显像经常表现为正常灌注或者亚段水平斑片样缺损。肺血管造影显示外周肺血管纤细，呈“残根”样改变。当CTEPH仅仅表现为远端血管机化血栓、内膜增厚及严重继发性肺血管病时须仔细鉴别。
（二）慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病发展为肺源性心脏病时表现为右侧心力衰竭、右心室肥厚、肺动脉高压，与CTEPH症状类似。特别合并PTE时需要与CTEPH鉴别。慢性阻塞性肺疾病往往有长期咳嗽、咳痰和进行性加重的呼吸困难病史，X线胸片可有肺气肿表现。必要时须做CTPA帮助鉴别。
（三）肺动脉内肿瘤
当纵隔、肺部肿瘤侵及肺动脉或肺动脉肉瘤可导致肺动脉狭窄或阻塞引起肺动脉高压，肺通气－
（一）PEA
PEA作为一种真正的内膜剥脱术，目的是移除机化的血栓及内膜恢复肺血流灌注，使通气／灌注恢复平衡，减轻右心室后负荷，及避免发生继发性肺血管病。
1．手术适应证 ①纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；②术前肺血管阻力＞300dyn／（s·cm－5）；③血栓位于肺叶动脉主干或段动脉手术可及的部位；④没有严重的合并疾病。对于那些肺高压不是很严重的患者，是否选择手术应根据患者的具体情况而定。对生活质量要求高者、运动员、高原居住者，可以考虑手术，手术目的是减少高残气量和分钟通气量导致的运动受限。对于正常血流动力学、静息时轻度肺高压，运动时肺动脉压力进一步升高的患者也可采用手术，此类患者如果不进行手术，肺动脉压力会继续升高。对于轻度肺高压、轻度临床损害、正常右心室功能的患者可以选择抗凝血治疗，同时进行定期的临床评估和心脏彩超监测。
2．手术禁忌证 严重左侧心力衰竭和明显的阻塞限制性肺疾病是手术禁忌证，病态肥胖、年老、严重右侧心力衰竭增加围术期死亡率，另外一些因素（脾切除术后、脑室右心房脑脊液分流手术、永久性中心静脉导线放置、肠炎性疾病、骨髓炎）的出现可增加手术风险和恶化远期效果。
3．手术原则 双侧肺动脉都须探查、避免进入胸腔、进行体外循环、降温、间断停循环或低流量维持循环。
4．手术方法 胸骨正中切口开胸，经升主动灌注显像也表现肺灌注缺损。但仔细分析临床症状、纵隔及肺部影像学检查可与CTEPH相鉴别。
（四）肺血管炎
肺血管炎是坏死性血管炎累及肺血管一类疾病的总称。该病可导致肺血管广泛狭窄或闭塞，从而引起肺动脉高压。临床可表现为胸闷、气短等CTEPH症状。肺通气－灌注显像呈肺段灌注缺损，须与CTEPH相鉴别。肺血管炎往往有其他全身表现，如发热、厌食、体重减轻、乏力、关节痛或关节炎、肌痛及外周神经病变。实验室检查常出现红细胞沉降率增快、C反应蛋白增高，类风湿因子阳性。肺血管造影表现为肺血管多发狭窄，扩张与闭塞并存。
【治疗】
CTEPH的治疗方法主要包括PEA、药物治疗、球囊扩张、肺移植。PEA目前是CTEPH的首选治疗方法，治疗策略见图6－5。脉，上、下腔静脉插管建立体外循环，降温，充分游离上腔静脉、体温降至20℃，阻断升主动脉，开始心肌保护。暴露右肺动脉，并从升主动脉和上腔静脉间的右肺动脉做切口，切口位于右肺动脉中央，切口至右肺下叶动脉水平。此时，术中病变可分为4种类型：Ⅰ型大约占20%，为大的血管内血凝块，易在动脉切口范围内看见，在进行PEA前这些血凝块必须被移除；Ⅱ型大约占70%，未见大的血栓，仅可见内膜增厚，此型内膜剥离范围涉及主肺动脉、叶动脉、段动脉；Ⅲ型大约占10%，是最具有手术挑战性的一种类型，病变位于远端，在段动脉和亚段动脉水平，起初看不见有血管阻塞，由于病变处血管壁薄，确定剥离层面及进行剥离时必须非常小心；Ⅳ型很少见，未见血栓栓塞性病变，存在小血管疾病，此型PEA手术治疗预后差。当手术中寻找剥离层面时，如果手术视野布满血，影响手术操作，开始减流量，必要时停循环，每次停循环时间不超过20min。正确的剥离层面特点是呈珍珠白、柔滑，紫红色表示层面过深，微红色、略带桃红色代表层面已达外膜，立即进行调整。剥离面确定后，进行剥离，直到剥离范围顺延至每个亚段分支，并且每个分支以尾巴形式自然的脱离，完成后恢复循环，缝合右肺动脉切口。左侧手术同右侧一样，完成后恢复循环并开始复温，其他手术（冠状动脉旁路移植术、心脏瓣膜置换）可在复温过程中进行，虽然患者都存在不同程度的三尖瓣关闭不全，但一般不需要特殊处理。
图6－5 CTEPH治疗策略
注：药物治疗包括前列环素类似物、内皮素受体拮抗药或5型磷酸二酯酶抑制药；严重合并疾病指慢性肺部疾病
5．术后处理 术后应对患者的病情进行严密的监护。监护的基本目的是维护右心室功能，保证足够的氧合，维护肾功能，保证重要器官的灌注。术后早期处理的主要原则是充分机械通气、合理使用血管活性药物、充分利尿及早期使用抗凝血药。
6．术后并发症 PEA术后常见并发症包括术后肺动脉高压和灌注肺，其他包括出血、肺部感染等。术后肺动脉高压分为持续性或残留性肺高压和反应性肺高压。
（1）持续性肺高压：主要由于手术不彻底或者继发肺血管病导致。5%的患者术后出现持续性肺高压。1／3以上的围术期死亡和将近50%的后期死亡是因为术后持续性肺高压。目前的治疗包括球囊扩张和（或）药物治疗，但效果不理想。术前仔细评估、保持清晰的手术视野、选择正确的剥离层面、耐心的操作可以一定程度预防持续性肺动脉高压的发生。
（2）反应性肺高压：患者手术成功后，有时可能出现肺动脉压力和肺血管阻力暂时性的升高，甚至超过术前水平，但一般在12～72h逐渐下降，它并不由继发性肺血管病变导致，而是术后肺血管暂时性的收缩。原因有：①手术中肺血管的刺激；②缺血再灌注损伤；③体外循环时血管收缩介质释放及暂时性的血管内皮细胞功能障碍。它可以引起右侧心力衰竭、肺动脉切口裂开、灌注肺。术后早期吸入伊洛前列环素可以减少反应性肺高压的发生。
（3）灌注肺：PEA术后常见的并发症之一，一般在体外循环停机后至术后72h内发生，发生部位在血栓内膜剥脱的远端区域。原因包括“窃血”现象、缺血再灌注损伤、体外循环、手术操作及其他因素。严重程度不等，轻者低氧血症，重者咯血、死亡。治疗上主要使用激素、低潮气量呼气末正压机械通气、反比呼吸、保持体液平衡、避免不必要的正性肌力药物使用、体外膜肺氧合。术后不使用正性肌力药物和血管扩张药，采用低潮气量机械通气，可能会减少灌注肺的发生。而术后吸入NO并不能降低灌注肺的发生率。
7．手术结果 圣地亚哥中心的报道PEA术后早期肺动脉压力和肺血管阻力一般可降至正常水平，同时肺血流量和心排血量得到改善，并且这种手术效果能继续维持。尽管如此，PEA在世界范围内大多数中心仍有较高的死亡率。文献报道PEA围术期死亡率为4%～24%。值得提出的是，PEA手术技术的掌握呈现明显的学习曲线，手术开展早期死亡率较高，随着经验的增加，手术死亡率逐渐地下降。目前，圣地亚哥中心手术死亡率接近4%。阜外医院目前完成了国内最大的一组病例，手术死亡率接近7%。
（二）药物治疗
尽管PEA具备良好的手术效果，但大部分CTEPH患者就诊时已处于中晚期，其中有10%～50%的患者因为肺远端血管存在血栓、继发性肺小血管病及其他严重疾病不适合手术。药物治疗可作为部分CTEPH患者的治疗选择。
药物治疗的主要适应证包括①无法行手术治疗的患者；②为适当地改善血流动力学而行术前准备治疗；③PEA后症状性残余／复发的肺动脉高压。多个非对照临床试验结果证实：无论患者能否行手术治疗，前列环素类似物、内皮素受体拮抗药和5型磷酸二酯酶抑制药治疗均可使CTEPH患者临床受益。到目前为止，BENEFiT研究是惟一发表的关于内科治疗安全性和有效性的随机、安慰剂对照临床研究。该研究对不能手术的CTEPH患者给予为期16周波生坦治疗，结果显示波生坦组的肺血管阻力明显下降，但6min步行距离、心功能分级和对照组比较并无明显改变。对于术前用药目前仍存在一定争论，药物治疗可能延误手术时机。但文献报道对于高风险和因为缺乏医疗资源而无法立即手术的中心型CTEPH患者可以从药物治疗中获得益处。
（三）其他治疗
经皮肺动脉内球囊扩张和支架置入术对于部分无法进行PEA的患者可作为一种治疗选择。目前的长期随访研究显示其可改善患者的血流动力学指标、运动耐量和心功能状态。但目前尚未建立起标准的操作规范和技术方法，长期疗效需要在更大的患者人群中进行验证。对于不能接受PEA而没有严重合并症的患者，肺移植也是一种治疗选择。www．unos．org最新数据显示单肺移植1年、3年、5年生存率分别为84．1%、60．7%、44．1%；双肺移植1年、3年、5年生存率分别为82．6%、64．9%、50．3%。
【预后】
CTEPH是一种自然预后极差的疾病，发病机制不够明确，PEA手术治疗是目前的首选治疗方案。为了获得良好的预后，要尽量做到早诊断、早治疗。一旦患者确诊为CTEPH，外科医生需要和内科医生、放射科医生一起对CTEPH患者进行仔细地术前评估，决定是否手术治疗。成功的手术治疗可以明显改善患者预后，但对于合并严重继发性肺血管病患者术后预后差。
（宋云虎）
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