肺淋巴管平滑肌瘤病

【概述】

肺淋巴管平滑肌瘤病（pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM）普遍认为是一种罕见、病因不明、持续发展的弥漫性肺间质疾病，主要发生在育龄期妇女。病理方面的特点为肺间质的平滑肌过度增生及肺囊肿的形成，和肺气肿很相像，曾使用过多种名词如肌瘤病、血管肌瘤病、弥漫性肺平滑肌瘤病、肺肌肉增生等。虽然肺淋巴管平滑肌瘤病属于肺间质疾病，但其常见的临床症状、X线表现、肺生理方面较为接近肺气肿的表现，因PLAM普遍存在气流受阻，而易误诊为哮喘或慢性阻塞性肺疾病。因病人有进行性呼吸困难及肺弥漫性阴影及隐约可见的囊肿，亦常误诊为特发性肺纤维化。其发病率及流行情况至今不清楚，美国Denver肺间质疾病中心在10年内仅确诊16例，占肺弥漫性间质疾病小于1%。①自1955年发现此病到1981年搜集文献总报道数小于100例。可见世界文献一致认为肺淋巴管平滑肌瘤病是一种罕见病。但鼓楼医院呼吸病研究所自1997年1例因有呼吸困难的肺弥漫性病变的年轻女患者，相继发生乳糜胸水与大量乳糜腹水后，经肺活检确诊为肺淋巴管平滑肌瘤病后，对本病有了深刻认识，此后3年内相继又经纤支镜肺活检确诊了5例（共6例），说明肺淋巴管平滑肌瘤病并非罕见病。②过去诊断率低主要是对其临床特点认识不足，以及诊断手段不够先进有关，如常规胸片常表现为肺纹理增多或呈粟粒或小结节阴影，囊肿常显示不清。自从肺CT尤其高分辨率CT应用后，多发性囊肿的特点显示十分清晰而明显，因而提高了诊断率。

肺淋巴管平滑肌瘤病几乎全发生在有月经期的妇女，70%发生在20～40岁之间，仅5%发生症状在50岁以后。曾有极少数病例发生在停月经后，这些人多长期接受雌激素治疗，但也有极个别病人例外。

【病因与发病机制】

肺淋巴管平滑肌瘤病为散发病，缺少动物模型及组织培养，是造成研究的最大障碍，发病机制与治疗都缺少系统研究，因绝大多数发生在育龄期，加上妊娠可使病情恶化，或在应用雌激素治疗后发生，而考虑发病与激素有重要联系，曾以抗雌激素治疗，如切除双侧卵巢、放射治疗、黄体酮等治疗，收效甚微。因之肺淋巴管平滑肌瘤病的发病机制除考虑与雌激素有关外，还有其他重要因素存在。

至于肺间质平滑肌增生引起的肺囊肿形成及类似肺气肿变化，原因尚不清楚，曾认为由平滑肌压迫传导气道引起，但有争议。另认为气道内平滑肌增生形成球样瓣膜引起终末气腔的扩张。也曾推测为弹性蛋白酶／ɑ1－抗胰蛋白酶系统的不平衡，导致弹力纤维的变性，是引起肺囊肿与肺气肿样变化的重要发病机制。应该说以上种种原因联合是发病机制的最好解释。

【病理】

肺表面有广泛分布的囊肿，并无胸膜下及肺周边明显的特点，为扩张的淋巴管在脏层和壁层胸膜上形成类似肺大泡的病变。

增生的不典型的平滑肌细胞相似，但比较短而呈多形性，是否为肌性尚有争议，增生的不典型平滑肌细胞沿淋巴管、支气管血管束、小静脉、肺泡、肺间质内外增生，引起这些管腔阻塞及扩张，形成弥漫性的终末气腔扩张的囊肿，直径0．1cm至数公分大小。组织内见一定程度的含铁血黄素，由扩张和扭曲的小静脉破裂引起少量出血造成。淋巴管极度扩张和扭曲，肺门、纵隔、腹后壁淋巴结常受累而肿大。胸导管可增厚扩张，阻塞后出现乳糜胸。肺外脏器如肾、腹后壁、腹腔内和盆腔内常同时发生血管平滑肌瘤。肺淋巴管平滑肌瘤病可分为两期：①早期：终末细支气管外、肺泡壁和胸膜上有不典型的平滑肌细胞，肺泡扩张性囊肿，肺泡内有增生的Ⅱ型肺泡细胞及含铁血黄素巨噬细胞；②晚期：出现胶原形成结节，肺泡明显扩张。平滑肌增生明显为异原显性，饱满梭形具有圆形或卵圆形核，胞浆苍白。同时可见大多角形细胞，胞浆清晰为类上皮细胞样。以上显示与普通平滑肌细胞有显著差异。

【临床表现】

（一）临床症状

最常见的初发症状为进行性加重的呼吸困难。咳嗽较轻，干咳或有少量白色泡沫痰。咯血常见，多为小量到中量，痰中带血是常见症状，个别量大者可引起窒息。自发性气胸发生率约为50%，自发性气胸可为首发症状，单侧或双侧，反复发生难以控制，有的病人发生双侧张力性气胸，长期胸腔引流。胸膜粘连术可解决部分病人的问题，但当受到重压、用力、或其他囊肿破裂时仍可复发。胸腔粘连后的并发症有纵隔积气、腹后壁积气、咽后壁积气、皮下积气、心包积气等。但很少发生致死的并发症，张力性纵隔积气或心包积气是重要可致死亡的并发症，此时需以手术减压缓解病情。另一重要临床症状为约25%的病人出现单侧或双侧乳糜胸，因过度增生的平滑肌细胞阻塞胸导管、胸膜或纵隔上的淋巴管，破裂后淋巴液流入胸腔造成。约10%的病人发生乳糜腹液，2．3%偶可因扩张的腹后壁淋巴管与肾收集系统相通，发生乳糜尿。也曾报道过乳糜心包积液或咳出乳糜样痰液。乳糜胸液或腹液可生长迅速，需不断的大量抽液，结果造成营养消耗，血清白蛋白降低，出现全身浮肿，并可使免疫功能明显下降。乳糜液为乳白色，甘油三酸酯可＞110mg／dl，并有乳糜颗粒。乳糜液十分难治疗。约50%的病人同时发生肾血管平滑肌瘤，肾血管平滑肌瘤出现症状前可长到很大体积，但很少影响肾功能。晚期呼吸困难严重，发绀明显，最后出现慢性呼吸衰竭、肺部继发感染、全身衰竭死亡。

（二）胸部X线

1．常规胸片　肺淋巴管平滑肌瘤病的胸片变化差异较大，根据病期的早晚而异，早期可能没有阴影，或表现为磨玻璃阴影，随病情发展渐出现弥漫性小结节，可自粟粒状到中等大小的结节状或网结节，同时有不规则的网纹和线条状阴影，呈均匀性分布，偶见下肺部明显。这些阴影可能是多发性囊腔压迫过度增生的平滑肌造成，早期肺体积保持正常，随病情发展肺野中可见模糊不清的少量囊样变，一般囊肿直径＞1cm时胸片才能显示。肺体积增大明显，与肺气肿相仿，为大量肺囊肿形成的结果。由于淋巴管受阻塞形成较多的Kerley B线。同时可有单侧或双侧胸液，恒为乳糜性，量较多而且反复发生。乳糜胸液也可发生在肺未受累的情况下。自发性气胸发生率高。淋巴管造影可发现腹后壁病变。

2．胸部CT和高分辨率CT　是诊断肺淋巴管平滑肌瘤病的重要手段，因为常规胸片对肺囊肿的显示不清楚，而CT尤其HRCT可以明确显示出肺囊肿来。肺淋巴管平滑肌瘤病的肺囊肿具显著特性，为全肺均匀分布的大小不等的薄壁囊肿，直径在0．5～5cm之间，囊壁的厚度一般＜2mm早期囊肿较小，随病情发展囊肿加大，这类形态的囊肿发生率为100%，是诊断肺淋巴管平滑肌瘤病的重要X线表现。早期约59%出现磨玻璃阴影。在CT上能看到结节阴影者仅5%左右，为肿大的囊肿压迫周围过度生长的平滑肌造成。如有片状阴影出现最大可能为出血影。Sherrier等报道的8例中4例发现纵隔淋巴结肿大，肿大淋巴结在常规胸片上不能显示。以HRCT定量测定肺囊肿面积与肺部病变的严重程度相符合（测定肺容量、弥散功能、运动试验），故HRCT即可用于诊断又可判断预后。CT或HRCT可发现腹后壁、腹腔、肾脏、盆腔的病变。

（三）肺功能

肺功能测定对诊断很有帮助，肺淋巴管平滑肌瘤病是肺间质疾病中具有网结节的X线阴影，同时具有肺容量增加、阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍的少数疾病。肺淋巴管平滑肌瘤病表现为肺过度充气，肺总量增加，胸腔气体量（Vtg）增加。气流受阻、残气量与残气／肺总量比值增加，甚至在肺总量及胸腔气体量正常情况下残气量亦增加。经常出现气流受阻，FEV1、肺活量、FEV1／FVC下降。肺机械功显示肺弹性回缩力下降及肺抵抗力上升造成气流受限。

肺的气体交换明显降低，弥散功能DLco显著下降是其特征性的表现，肺泡－动脉血氧分压差（A－a）DO2加大。运动肺功能可补偿常规肺功能的不足，运动时过度通气及呼吸次数增加，每分钟通气量增加，结果运动受限加上肺机械功影响，氧消耗量减少。此外肺血管的功能减退及破坏也是造成运动量减少的重要原因，致使（A－a）DO2进一步扩大。

【诊断和鉴别诊断】

（一）诊断

当一位年轻女性发生渐进性呼吸困难不能缓解，类似肺气肿的临床症状及X线胸片阴影，并出现反复气胸或乳糜胸液时即应考虑为肺淋巴管平滑肌瘤病。CT或HRCT常常可以确诊而代替了肺活体组织学的应用，有时会漏诊或误诊。最好能以纤支镜肺活检、开胸肺活检、视频辅助胸腔镜活检（VATS），肺活体组织可显示极具特点可确定诊断的价值，尤其免疫组化染色显示平滑肌束有特异性。近年应用黑瘤杂交的单克隆抗体（HMB－45）作免疫组化染色，平滑肌细胞即可染色，更增加了诊断的敏感性和特异性。胸液中有较多的团状细胞束，内部为未成熟的平滑肌细胞，外表为内皮细胞，如找到可确诊。

（二）鉴别诊断

应重点与能引起进行性呼吸困难；易发生自发性气胸和肺上出现弥漫性多发性囊肿的疾病相鉴别。早、中期极易误诊为特发性肺纤维化，因两病皆有进行性呼吸困难和胸片的弥漫性阴影和小透亮区。亦可误诊为慢性肺气肿等。主因对肺淋巴管平滑肌瘤病的认识不足。

1．特发性肺纤维化　这是基层医务人员最容易将肺淋巴管平滑肌瘤病误诊的疾病，因两病皆有进行性呼吸困难和肺弥漫性阴影，但鉴别诊断并不困难。特发性肺纤维化病人偶可发生自发性气胸，频率不高，不会出现乳糜胸水。胸片示肺体积缩小，弥漫性网纹和小结节、网结节、蜂窝肺病变以肺周边及下肺后基底段明显，蜂窝的直径小（2～3mm多见），大小相仿，壁厚密集成簇分布在肺周边部位。肺功能为严重的限制性通气功能障碍。

2．结节硬化症（tuberous sclerasis）　是一种更为罕见疾病，如影响肺其临床症状、X线阴影、病理变化与肺淋巴管平滑肌瘤病几乎相同。它是一种正染色体显性家族性疾病，约25%有家族史。男女患病率相等，典型的三大症状为精神呆滞、癫癎、面部血管纤维瘤。临床症状差异较大，有的病人智力正常。皮肤变化是突出的表现，多在儿童期发生，特点为躯体上有色素减退的斑点，随后在面及颊部出现疣状皮脂腺瘤，似蝴蝶翼样。此外可有颅内病变或钙化、肾脏血管平滑肌瘤常见、心脏横纹肌瘤、骨硬化、甲周纤维瘤，以上症状多发生在幼儿或早年的儿童，75%病人在20岁前死亡。约＜1%的病人出现肺部损害，是一种少见的表现，女性占优势，约为男性的5倍，好发于30～40岁之间。主要临床症状为呼吸困难和早期即可出现的反复发作的自发性气胸，与肺淋巴管平滑肌瘤病相似，但很少发生乳糜胸。胸部X线阴影、CT、HRCT、肺功能检查与肺淋巴管平滑肌瘤病完全相似。肺部的病理表现也很相似，但亦有作者提出病变在组成与分布方面有些许差异，如肺淋巴管平滑肌瘤病的结节内、结节外淋巴组织分布在身体的中心部位，而结节硬化症则主要影响血管的平滑肌。影响肺时预后很差，5年内死于呼吸衰竭。此外肾损害与脑瘤是重要的致死原因。

3．肺朗格罕细胞肉芽肿（肺组织细胞增多症X）　也是一种少见病，男女患病率相等，与吸烟有一定关系，好发年龄为20～40岁。临床症状差异较大，可无明显症状于体检时发现，或有干咳、运动性呼吸困难，反复自发性气胸及胸痛，少数有发热，50%有鼻炎史。肺上听不到爆裂音，无杵状指。胸部X线阴影为上中肺明显的结节或网结节（2～10mm直径），其中隐见囊肿与蜂窝，两肋膈角清晰，肺体积不变。常规CT尤其HRCT可帮助明确诊断，有网结节及特征性的弥漫性肺囊肿，囊肿以中肺部明显，大小不等，直径可＞10mm，壁较厚，沿肺动脉明显。与肺淋巴管平滑肌瘤病有一定差异。亦可有骨骼与脑垂体等变化。肺活体组织检查可以看到典型成簇的朗格罕细胞。部分病人戒烟后病情可自动缓解，部分则发展为纤维化，最后呼吸衰竭死亡。

4．Ⅳ型肺结节病　根据胸部X线阴影将其划为一种特殊类型，它具有广泛的肺纤维束样变化，肺瘢痕形成，肺门向上提，肺体积缩小，肺CT、HRCT有广泛的大小不等的肺大泡和肺囊肿形成，大泡和囊肿破裂形成气胸。诊断困难时可作肺活检或淋巴结、皮肤等活检。

5．慢性过敏性肺炎　长期小量接触有机尘埃即引起慢性过敏性肺炎，并无急性症状，逐渐出现呼吸困难、咳嗽，并逐渐加重，肺上可听到爆裂音。胸部X线示肺体积缩小，有线条状及结节状阴影，以中、下肺部明显。CT、HRCT见多发性中心小叶性结节（2～4mm直径）布满全肺，小叶过度充气或气肿，形成多发性囊性变。慢性过敏性肺炎需与一些形成肺囊肿的疾病相鉴别，包括特发性肺纤维化在内。

6．肺淋巴管瘤病（lymphangiomatosis）

是儿童的罕见病，多在儿童期即死亡，肺部有严重的淋巴管扩张，为淋巴管内皮阻塞造成，无平滑肌增生。其临床症状与肺淋巴管平滑肌瘤病十分相似并有乳糜胸的形成。

7．慢性支气管炎肺气肿　慢支有长期咳嗽咳痰史，经治疗病情可缓解。胸片及CT可见大小不等的肺大泡分布在肺尖与肺基底，并无广泛的肺囊肿出现。

【治疗】

肺淋巴管平滑肌瘤病至今缺少有效的治疗方法。皮质激素与细胞毒性药物无效。由于肺淋巴管平滑肌瘤病皆发生在育龄期，妊娠可使病情恶化，联想雌性激素与发病有密切关系，而行卵巢切除术、卵巢放射治疗、黄体治疗，部分病人可使病情稳定，发展速度放慢，有些病人无效。Eliasson分析30例治疗结果，疾病早期，即肺组织未广泛破坏前7例卵巢切除术后5例病情稳定或进步。卵巢切除术加黄体酮联合治疗2例皆有进步和稳定。8例以黄体酮治疗仅4例稳定或进步。Talmadge个人的经验也认为卵巢切除术联合黄体酮是相对比较有效的治疗方法。但有些作者认为这些治疗的效果并不理想，收效甚微。黄体酮的常用剂量为400mg／月或400mg／2个月，肌注。或黄体酮10mg／d，少数有效患者减量或停药后病情可恶化。治疗应争取早期开始，如肺已严重破坏任何治疗当难以奏效。近年提出应用tamoxifen　20mg／d，干扰素－α治疗，但因毒性高、疗效差已很少使用。应用luteinizing hormone－releasing hormone（LHRH）同类药物作化学性卵巢切除可以代替卵巢切除术，但这方面的资料很少。

肺移植是治愈肺淋巴管平滑肌瘤病的有效方法，应在内科治疗无效、肺功能严重损坏时进行，约50%的病人肺移植后存活3年。肺移植的最大问题是术后复发，已报告2例单肺移植病人术后复发，说明肺淋巴管平滑肌瘤病是全身性疾病，除肺外可累及腹后壁、腹腔、肾脏、盆腔等。体液因子可能在发病与发展中起重要作用。到1996年全世界已完成肺移植术60多例。

【预后】

肺淋巴管平滑肌瘤病的自然病程，自诊断时起平均8～10年。它是进行性发展、预后不良的疾病，平均患病年龄为32±8．9岁。自诊断日起约22%～62%的病人于8．5年后死于呼吸衰竭。最近Kaplan－Meier统计两组病人的存活期，能存活8．5年者分别为78%和38%，有相当差异。个别病例自诊断日起可存20年。最近Kitachi和Taylor分别报告两组较大数字的统计发现存活率方面有明显的进步，生存率提高的原因不明，内在原因、激素治疗、良好的支持疗法或本病的自然规律，Fishman的资料则认为与早期诊断有关。总之肺淋巴管平滑肌瘤病的病程长短差异很大，我们遇到1例2年内死于双侧张力性气胸及乳糜胸，病程很短。月经停止后病情发展变慢，妊娠和使用雌激素作代替性治疗时病情恶化加快。

肺功能与肺组织学的表现认为与病情发展的快慢有一定关系，当肺总量（TLC预计值%）和FEV1／FVC比值增加时预后差。另外肺组织病理显示以囊性变化为主时预后差，而以平滑肌纤维占优势时预后较好。这是两种不同类型的组织病理学表现，抑或为疾病发展的不同阶段尚未下结论。

（侯　杰）

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