科学免疫学时期(～世纪中叶)

中国种痘术和英国牛痘术开创了人工主动免疫的先河;但是,由于传染病的病原体一直没有被发现,免疫学的发展停滞了将近1个世纪。直到1870年在显微镜的帮助下,许多病原体相继被发现,被成功分离。德国细菌学家Rober Koch(罗伯特·郭霍)提出了传染病是由病原体导致的理论,才使得免疫学的发展向前推动了一大步。这段时期,是免疫学发展的鼎盛时期,各种新理论和方法不断涌现,免疫学多名先锋科学家获得诺贝尔奖(表1-4),开启了免疫学的新篇章。

表1-4 对免疫学研究作出贡献的诺贝尔生理或医学奖获得者

续 表

法国微生物学家和化学家Louice Pasteur(路易斯·巴斯德)受到人痘苗和牛痘苗的启发,利用物理化学和生物学方法,通过系统的动物模型研究,获得了细菌的减毒株,于1880年获得了世界上第二个疫苗——鸡霍乱弧菌疫苗,用于抵抗鸡瘟。他先后创造了炭疽杆菌和狂犬病毒减毒疫苗,用于预防接种,这就是人工主动免疫疗法(active immunization)的开端。虽然吉纳发明了牛痘苗,但是他对导致疾病的感染因素还是未知的,也不知道为什么种牛痘能预防天花,是巴斯德的微生物学理论提供了支持,即接种某一病原体,就能够对该病原体诱导的疾病产生抵抗。这些试验性的胜利引领了疫苗对机体保护性的机制研究,发展了免疫学这门科学。为尊重先辈的开创性工作,巴斯德将这类预防接种命名为vaccination,疫苗命名为vaccine(vac是“牛”的词根)。

德国学者von Behuing(冯·贝林)和日本学者Kitasato(北里)于1890年发现了动物免疫的血清有白喉病毒或破伤风病毒特异性的抗毒素活性,可以在人体内产生短期的保护作用。这种活性归功于一种蛋白,现在称为抗体,它可以特异性地结合毒素并中和其活性,治疗白喉获得成功,开创了人工被动免疫(passive immunization)疗法。随后,从免疫动物或传染患者的血清中发现有多种能与微生物起结合反应的物质(抗体、补体),相继建立了一些血清学检测方法,如凝集反应、沉淀反应、补体结合反应等用于诊断传染病。1897年,德国学者Paul Ehrlich(保尔·埃里西)提出了抗体形成的侧链学说,提出抗体分子存在于细胞表面,可与进入机体的病原体等特异性结合,并刺激该细胞产生更多的抗体分子,从细胞表面脱落进入血液循环,与病原体发生凝集或中和反应,最终消灭病原体。该学说被后人命名为体液免疫学说。同一时期,俄国学者Elie Ilya Metchnikoff(埃·梅尼契科夫)通过向海星注射染料被吞噬的现象,发现了吞噬细胞。他指出:不需要抗体,吞噬细胞即可通过吞噬微生物的方法消灭病原体,随即于1883年提出了吞噬细胞理论或细胞免疫学说,他的发现开创了固有免疫,也为适应性免疫的研究奠定了基础。细胞免疫学说和体液免疫学说在同一时期被提出,针对哪个学说是正确的曾发生过激烈争论。实践证明,这两个学说都是正确的。因此,两位科学家于1908年共同获得了诺贝尔生理或医学奖,体液免疫和细胞免疫学说也由此诞生。

法国学者Charles R.Richet(查尔斯·理查德)和Paul J.Portier(保尔·波特)于1902年在研究海葵的毒性作用时,意外发现曾接受海葵提取液幸免于难的犬,数周后再接受极小剂量的相同提取液可迅速死亡,他们称此现象为过敏反应(anaphylaxi,意即无保护作用)。现在该现象被证明,接触抗原后机体发生超强的免疫反应称为超敏反应。这是免疫学研究中第一次发现免疫反应对机体不利的现象,从而提出了免疫病理的概念。

20世纪中叶,免疫学研究进展已经超越了抗感染范畴,系列免疫学理论,尤其是对现象的机制解释逐渐呈现。1945年美国科学家Ray David Owen(雷·欧文)在《科学》杂志上发表了他的工作,他发现异卵双生的两只小牛体内各自存在两种红细胞血型的嵌合体,成长后可接受相互皮肤的移植,提出了免疫识别和自身耐受的现象。1953年英国免疫学家Peter Medewar(彼得·梅达瓦)应用小鼠皮片移植模型,验证了免疫耐受现象。他提出:动物胚胎期或新生期接触抗原,可使其对该抗原发生免疫耐受,且是特异性的不应答。针对上述现象,1957年澳大利亚免疫学家MacFarlane Burnet(麦克·博纳特)提出了克隆选择学说。其核心内容是:生物体在长期的进化中,预先形成了识别自然界所有“非己”物质的免疫细胞克隆,同一种克隆细胞表达一种特异性受体,当与之相适应的“非己”物质侵入机体,该克隆免疫细胞被选择出来,进行活化、增殖,扩增出大量特异性的子代细胞,对该“非己”物质进行清除。但是对于自己的组织成分,或者在胚胎时期就接触过的“非己”物质(如异卵双生的牛红细胞),因为免疫系统尚未发育成熟,即使与之相结合的特异性免疫细胞克隆被选择出来,免疫细胞也不能发生活化、增殖;相反,这种免疫细胞克隆会被清除或处于抑制状态成为禁闭克隆(forbidden clone),以防止正常组织被损伤。因此,该学说被称为克隆选择学说(clonal selection theory)。该学说很好地诠释了机体为何对外界物质发生免疫应答,而对自身组织或胚胎期接触的物质产生特异性免疫耐受,是免疫学上最为重要的理论。1975年Georges Kohler(乔治·郭霍)和Cesar Milstein(西·米尔斯坦)所创立的B细胞杂交瘤技术从实验和技术层面验证了博纳特的克隆选择学说。

1974年,英国科学家Niels Jerne(尼尔斯·吉纳)针对抗体分子的独特型(idotype),在Burnet“克隆选择学说”的基础上提出了免疫网络学说(immune network theory)。该学说的中心思想是:任何抗体分子或淋巴细胞的抗原受体上都存在着独特型,它们可被机体内其他淋巴细胞识别而刺激诱发产生抗独特型(anti-idiotype)。以独特型-抗独特型的相互识别为基础,免疫系统内部构成“网络”联系,相互制约,对立统一,在免疫调节中起重要作用。