片剂的制备

时间：2022-04-25 理论教育版权反馈

【摘要】：片剂不黏冲，可得到完整、光洁的片剂。片剂的处方筛选和制备工艺的选择首先考虑能否压出片。湿法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体黏合剂制备颗粒的方法。近20年来随着科学技术的迅猛发展，可用于粉末直接压片的优良药用辅料与高效旋转压片机的研制获得成功，促进了粉末直接压片的发展。在制剂生产中需要干燥的物料多数为湿法制粒物和中药浸膏等。

压片过程的三大要素是：①流动性好。使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减小片重差异。②压缩成形性好。不出现裂片、松片等不良现象。③润滑性好。片剂不黏冲，可得到完整、光洁的片剂。片剂的处方筛选和制备工艺的选择首先考虑能否压出片。

片剂的制备方法按制备工艺分类为两大类或四小类（表7－3），其生产工艺流程如图7－1。

表7－3 片剂的制备方法

一、粉碎

详见项目五任务二。

二、筛分

详见项目五任务二。

三、混合

详见项目五任务二。

四、制粒

（一）湿法制粒压片法

湿法制粒压片法是将湿法制粒的颗粒经干燥后压片的工艺，其工艺流程如图7－2所示。

图7－1 片剂生产工艺流程

湿法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体黏合剂制备颗粒的方法。该方法靠黏合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。由于湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，是在医药工业中应用最为广泛的方法，但对于热敏性、湿敏性、极易溶性等物料可采用其他方法制粒。

（二）干法制粒压片法

干法制粒压片法是将干法制粒的颗粒进行压片的方法，其工艺流程如图7－3所示。

干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力使粒子间产生结合力，其制备方法有压片法和滚压法。

图7－2 湿法制粒压片工艺流程

图7－3 干法制粒压片工艺流程

压片法系利用重型压片机将物料粉末压制成直径约为20～25mm的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。

滚压法系利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成板状物（图7－4），然后破碎成一定大小颗粒的方法。

图7－5表示干法制粒机结构与其操作流程。将药物粉末投入料斗1中，用加料器2将粉末送至液压轮4进行压缩，由压轮压出的固体胚片落入料斗，被粗碎机6破碎成块状物，然后进入具有较小凹槽的滚碎机7进一步破碎制成粒度适宜的颗粒，最后进入整粒机8进行整粒。

干法制粒压片法常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，方法简单、省工省时。但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。

图7－4 滚压制粒示意

图7－5 干法制粒机结构

1．料斗；2．加料器；3．润滑剂喷雾装置；4．滚压筒5．滚压缸；6．粗碎机；7．滚碎机；8．整粒机

（三）直接粉末压片法

直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，其工艺流程如图7－6所示。

图7－6 直接粉末压片工艺流程

粉末直接压片法避开了制粒过程，因而具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。随着GMP规范化管理的实施，简化工艺也成了制剂生产关注的热点之一。近20年来随着科学技术的迅猛发展，可用于粉末直接压片的优良药用辅料与高效旋转压片机的研制获得成功，促进了粉末直接压片的发展。目前，各国的直接压片品种不断上升，有些国家高达40％以上。

可用于粉末直接压片的优良辅料有：各种型号的微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微粉硅胶等。这些辅料的特点是流动性、压缩成形性好。

（四）半干式颗粒压片法

半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法，其工艺流程如图7－7所示。

该法适合于对湿热敏感不宜制粒，而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料，这些药可借助辅料的优良压缩特性顺利制备片剂。

图7－7 半干式颗粒压片工艺流程

五、干燥

干燥是利用热能使湿物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或负压带走汽化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。物料中的湿分多数为水，带走湿分的气流一般为空气。在制剂生产中需要干燥的物料多数为湿法制粒物和中药浸膏等。干燥的温度应根据药物的性质而定，一般为40～60℃，个别对热稳定的药物可适当放宽到70～80℃，甚至可以提高到80～100℃。干燥程度根据药物的稳定性质不同有不同要求，一般为3％左右，但阿司匹林片的干颗粒含水量应低于0．3％～0．6％，而四环素片则要求水分控制在10％～14％之间。

六、整粒与混合

在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。整粒的目的是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。一般采用过筛的方法进行整粒，所用筛孔要比制粒时的筛孔稍小一些。整粒后，向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂，进行“总混”。如果处方中有挥发油类物质或处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可将药物溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中，密封贮放数小时后室温干燥。

七、片重的计算

1．按主药含量计算片重　由于药物在压片前经历了一系列的操作，其含量有所变化，所以应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照的下式计算片重：

例如，某片剂中含主药量为0．2g，测得颗粒中主药的百分含量为50％，则每片所需颗粒的重量应为：0．2／0．5＝0．4g，即片重应为0．4g，若片重的重量差异限度为5％，本品的片重上下限为0．38～0．42g。

2．按干颗粒总重计算片重　在中药的片剂生产中成分复杂，没有准确的含量测定方法时，根据实际投料量与预定片剂个数按式（7－2）计算：

八、压片技术

常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机；按压制片形分为圆形片压片机和异形片压片机；按压缩次数分为一次压制压片机和二次压制压片机；按片层分为双层压片机、有芯片压片机等。

1．压片机　图7－8表示单冲压片机的主要结构示意图，其主要组成如下：①加料器，加料斗、饲粉器；②压缩部件，一副上、下冲和模圈；③各种调节器，压力调节器、片重调节器、推片调节器。压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间的距离越近，压力越大，反之则小；片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，从而调节模孔的容积而控制片重；推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰与模圈的上缘相平，由饲粉器推开

图7－8 单冲压片机主要构造

单冲压片机的压片过程如图7－9所示：①上冲抬起，饲粉器移动到模孔之上；②下冲下降到适宜深度，饲粉器在模上摆动，颗粒填满模孔；③饲粉器由模孔上移开，使模孔中的颗粒与模孔的上缘相平；④上冲下降并将颗粒压缩成片，此时下冲不移动；⑤上冲抬起，下冲随之抬起到与模孔上缘相平，将药片由模孔中推出。如此反复进行。

2．旋转式压片机　外形与结构示意图如图7－10所示。旋转式压片机的主要工作部分有：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲粉器、吸尘器、保护装置等。机台分为3层，机台的上层装有若干上冲，在中层的对应位置上装着模圈，在下层的对应位置装着下冲。上冲与下冲各自随机台转动并沿着固定的轨道有规律地上、下运动，当上冲与下冲随机台转动，分别经过上、下压轮时，上冲向下、下冲向上运动，并对模孔中的物料加压；机台中层的固定位置上装有刮粉器，片重调节器装于下冲轨道的刮粉器所对应的位置，用以调节下冲经过刮粉器时的高度，以调节模孔的容积；用上下压轮的上下移动位置调节压缩压力。

图7－9 单冲压片机的压片过程

图7－10 旋转压片机的外形与结构示意

旋转压片机的压片过程可参见图7－11：①填充。当下冲转到饲粉器之下时，其位置最低，颗粒填入模孔中；当下冲行至片重调节器之上时略有上升，经刮粉器将多余的颗粒刮去。②压片。当上冲和下冲行至上、下压轮之间时，两个冲之间的距离最近，将颗粒压缩成片。③推片。上冲和下冲抬起，下冲将片剂抬到恰与模孔上缘相平，药片被刮粉器推开，如此反复进行。

旋转压片机有多种型号，按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。按流程分单流程和双流程两种。单流程仅有1套上、下压轮，旋转1周每个模孔仅压出1个药片；双流程有两套压轮、饲粉器、刮粉器、片重调节器和压力调节器等，均装于对称位置，中盘转动一周。每副冲压制两个药片。

图7－11 旋转压片机的压片过程

旋转压片机的饲粉方式合理、片重差异小；由上、下冲同时加压，压力分布均匀；生产效率高等优点，如55冲的双流程压片机的生产能力高达50万片／h。目前压片机的最大产量可达80万片／h。全自动旋转压片机，除能将片重差异控制在一定范围外，对缺角、松裂片等不良片剂也能自动鉴别并剔除。

图7－12 二次压片机

3．二次（三次）压缩压片机　为了适应粉末直接压片的需要，已有二次（三次）压片机应用于工业生产。二次压片机结构如图7－12所示，粉粒体经过初压轮（第1压轮）适宜的压力压缩后，到达第2压轮时进行第2次压缩。整个受压时间延长，片剂内部密度分布比较均匀，更易于成型。为了减少复方制剂的配伍变化或制备缓控释制剂，可利用此机制成双层片，例如复方氨茶碱片。此外，根据不同特殊要求，尚有多层压片机和压缩包衣机等供制备缓释片和包衣片。

近年来，压片机已改进成为有自动程序控制的封闭式高速压片机，产量更大并可在压制过程中自动调节片重、厚度、剔除不合格的药片，装有能自动取样、计数、计量、调节片重和记录的程序式自动装置，在材质、结构、功能等方面，符合GMP的要求。

知识拓展

（一）片剂制备中可能发生的问题及原因分析

1．裂片　片剂发生裂开的现象叫做裂片，如果裂开的位置发生在药片的上部或中部，习惯上分别称为顶裂或腰裂（图7－13），它们是裂片的常见形式。产生裂片的处方因素有：①物料中细粉太多，压缩时空气不能排出，解除压力后，空气体积膨胀而导致裂片；②易脆碎的物料和易弹性变形的物料塑性差，结合力弱，易于裂片等。其工艺因素有：①单冲压片机比旋转压片机易出现裂片；②快速压片比慢速压片易裂片；③凸面片剂比平面片剂易裂片；④一次压缩比多次压缩（一般二次或三次）易出现裂片等。

图7－13 片剂的不良现象

（a）顶裂；（b）腰裂；（c）粘冲；（d）粘壁

总之，物料的压缩成形性差、压片机的使用不适当等造成片剂内部压力分布不均匀，在应力集中处易于裂片（图7－14）。

解决裂片的主要措施是选用弹性小、塑性大的辅料，选用适宜制粒方法，选用适宜压的片机和操作参数等整体上提高物料的压缩成形性，降低弹性复原率。

2．松片　片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。主要原因是黏性力差，压缩压力不足等。

图7－14 裂片

图7－15 黏冲

3．黏冲　片剂的表面被冲头黏去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象称为黏冲（图7－15）；若片剂的边缘粗糙或有缺痕，则可相应地称为黏壁（见图7－13d）。造成黏冲或黏壁的主要原因有：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀、粗糙不光或刻字等，应根据实际情况，查找原因予以解决。

4．片重差异超限　片重差异超过规定范围，即为片重差异超限。产生片重差异超限的主要原因是：①颗粒流动性不好；②颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊；③加料斗内的颗粒时多时少；④冲头与模孔吻合性不好等。应根据不同情况加以解决。

5．崩解迟缓　一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解。若片剂超过了规定的崩解时限，即称为崩解超限或崩解迟缓。

水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部的孔隙状态和物料的润湿性有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但却是一个多孔体，水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部。因此影响片剂崩解的主要因素是：①压缩力，影响片剂内部的孔隙；②可溶性成分与润湿剂，影响片剂亲水性（润湿性）及水分的渗入；③物料的压缩成形性与黏合剂，影响片剂结合力的瓦解；④崩解剂，使体积膨胀的主要因素。

6．溶出超限　片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。影响药物溶出度的主要原因是：片剂不崩解；颗粒过硬；药物的溶解度差等，应根据实际情况予以解决。

7．片剂中的药物含量不均匀　所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀。对于小剂量的药物来说，除了混合不均匀以外，可溶性成分在颗粒之间的迁移是其含量均匀度不合格的一个重要原因。

在干燥过程中，物料内部的水分向物料的外表面扩散时，可溶性成分也被转移到颗粒的外表面，这就是所谓的可溶性成分的迁移；在干燥结束时，水溶性成分在颗粒的外表面沉积，导致颗粒外表面的可溶性成分的含量高于颗粒内部，即颗粒内外的可溶性成分的含量不均匀。如果在颗粒之间发生可溶性成分迁移，将大大影响片剂的含量均匀度；尤其是采用箱式干燥时，这种迁移现象最为明显。因此，采用箱式干燥时，应经常翻动物料层，以减少可溶性成分在颗粒间的迁移。采用流化（床）干燥法时，由于湿颗粒各自处于流化运动状态，并不相互紧密接触，所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移，有利于提高片剂的含量均匀度。

（二）压片生产中的强迫加料

强迫加料系统是近年来广泛应用在亚高速和高速旋转式压片机上的一种加料系统。如图7－16所示，强迫加料系统主要由3部分组成：①料斗。主要起存放物料的作用，其下部与强迫加料器相连。②加料电机。是强迫加料器的动力源，变频调速。③强迫加料器。又可分为齿轮箱和加料器两部分，齿轮箱将加料电机的动力传递到加料器的两个拨料叶轮上，两叶轮逆向旋转，将物料强制充填到中模孔中。

强迫加料系统的压片过程同月形栅式加料系统基本相同，也是分为充填→刮平→压片→推片4个步骤。不同的是月形栅式加料系统是靠药粉颗粒的自重充填入模孔中，而强迫加料系统是靠叶轮的转动将药粉强制充填入模孔中，而且叶轮的转速可以根据实际加料情况调整。

图7－16 强迫加料系统

案例——做一做

复方磺胺甲基异噁唑片（复方新诺明片）

【处方】磺胺甲基异噁唑（SMZ）　 40．0kg　三甲氧苄啶（TMP）　 8kg

淀粉　 4．0kg　 10％淀粉浆　 2．4kg　干淀粉　 2．3kg（4％左右）

硬脂酸镁　 3．0kg（0．5％左右）　制成　 10万片（每片含SMZ0．4g）

【问题】处方中各成分的作用是什么？制备过程中的注意事项是什么？

【制备】将SMZ，TMP过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。

【制备注解】这是最一般的湿法制粒压片的实例，处方中SMZ为主药，TMP为抗菌增效剂，常与磺胺类药物联合应用以使药物对革兰阴性杆菌（如痢疾杆菌、大肠埃希菌等）有更强的抑菌作用。淀粉主要作为填充剂，同时也兼有内加崩解剂的作用；干淀粉为外加崩解剂；淀粉浆为黏合剂；硬脂酸镁为润滑剂。

案例——试一试

硝酸甘油片