医学遗传学是以遗传病为研究对象，因此对遗传病研究的策略也就要围绕遗传病的病理、诊断、治疗和预防等内容来进行。因此，对于单基因病而言，致病基因的定位与克隆、功能研究是首要的任务，即从基因组中彻底分离出致病基因，从根本上研究遗传病的病理基础，并找出相应的预防和治疗对策。随着对遗传病研究的不断深入，人们发现不同遗传病的遗传方式、发病率都有着巨大的差别，故在致病基因的分离方法与策略上也要有所区别。对临床上已经发现并明确的遗传病，首先要进行遗传规律的研究，例如是常染色体或性染色体遗传，是单基因或多基因遗传，是显性或隐性遗传？然后根据此遗传病是否有可检测到的生化指标及蛋白质异常，或这种遗传病是否总是和某一遗传标志共分离（co－segregation）等资料，以决定对致病基因进行定位和克隆的策略。
全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）是目前最先进的检测突变基因的方法。外显子组（exome）即一个个体的基因组DNA上所有蛋白质编码序列［即外显子（exon）］的总和。人类外显子组序列仅占人类整个基因组序列的1％，约为30Mb，包括18万个左右的外显子，估计85％的人类致病突变都位于这1％的蛋白质编码序列上。因此，对各种疾病患者的外显子组进行测序分析，所针对的是与疾病最相关的“编码序列”即区域外显子组，捕捉的是疾病的大部分致病突变信息。外显子组捕获和第2代测序技术被著名的Science杂志评为“2010年世界十大科技进展”。
对于多基因病，随着人类基因组计划和国际人类基因组单体型图计划的完成及高通量生物芯片技术的成功研发，人们广泛利用高通量全基因组生物芯片的技术手段，采用关联分析的方法，即全基因组关联研究（genome－wide association studies，GWAS）来筛选复杂疾病易感基因，获得了前所未有的发现。GWAS是通过对大规模的群体（病例－对照）DNA样本进行包括单核苷酸多态性（SNP）、拷贝数变异（copy number variation，CNV）在内的全基因组高密度遗传标记并分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法，掀起了人类基因组研究的第3次浪潮。自2005年以来，利用GWAS对多种常见疾病进行了研究，发现和重复验证了近2 000个SNP或位点，其中包括以前未检测到的但与疾病密切相关的基因及部分未知基因。然而GWAS有其欠缺，如容易产生假阳性和假阴性结果，而且发现的与疾病关联的SNP多位于基因间或内含子上，很少位于功能区（如外显子区和5′UTR区）。同时，芯片检测位点有一定的局限性。除新一代全基因组基因分型芯片外，多数是发现常见变异即微效等位基因频率（minor allele frequency，MAF）＞5％，而对稀有变异（MAF＜5％）和其他结构变异不敏感。另外，GWAS是基于常见疾病（常见变异）的假说，而越来越多的研究结果表明许多复杂疾病是由稀有变异造成的，这种基于芯片的GWAS在实验设计时尚未充分考虑这部分信息，故而较难搜寻稀有变异。显然，GWES和全基因组测序技术的应用，势必成为揭示多基因病易感基因的最好研究手段。
由于多基因疾病致病因素的复杂性，易感基因的克隆只是揭示疾病发生机制的开端，其致病机制要通过基因之间及基因与环境之间相互作用的网络结构模式来进行研究。从目前的研究水平来看，多基因疾病患儿的风险预测及产前诊断还相当困难，但随着一些高通量检测技术如基因芯片、蛋白质芯片的应用，易感基因的功能及作用方式将被逐步阐明，可望将多基因疾病的基因诊断用于临床。另外，多基因疾病高风险人群的监测也是一个重要环节，避免使该类人群暴露于危险因素可有效减低发病率。对于一些常见的高发性多基因遗传病，还必须大力提高治疗水平，基因水平的治疗目前还缺乏可靠的理论基础和技术手段，但随着易感基因的功能及作用方式的阐明，以及有针对性的治疗药物的开发将会达到一个前所未有的高度。以CRISPR／Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats／Cas9nickase）系统为引领的基因编辑技术已在多种模式生物中广泛应用，为构建更高效的基因定点修饰技术提供了全新的平台，也为定点治疗基因缺陷引起的疾病指出了新方向。
对于染色体病，由于这类疾病往往涉及数十乃至上百个基因的增减或位置变化，故常表现多发的先天性异常或畸形，造成了染色体病治疗上的极大困难，因而防止患儿的出生被提到首要位置，这就需要准确的产前诊断技术。就染色体病的产前诊断而言，最常用的是通过羊水、绒毛和胎儿血检查胎儿染色体有无异常。从理论上讲，整个孕期都可以检查胎儿染色体，如胚胎着床前诊断技术对受精卵即可进行染色体检查。但由于安全、技术、实用及经济上的原因，我国目前仍以羊水染色体检查为主。近年来，对一些发病率较高的染色体疾病（如Down综合征）的研究进一步深入，开始具体探讨染色体不分离过程中所涉及的生物分子、生理途径及环境诱因，并借此找出可靠的指标对有关人群出生患儿的风险进行预测和评估。
医学遗传学是近年来发展很快的一门学科，随着人类基因组图谱绘制的完成及功能基因组计划的全面展开，所有基因都将被准确定位，基因在细胞水平的功能和整体水平的效应也有望逐步得到阐明，这就使得遗传病的病理机制研究更加方便快捷。但是，遗传病研究的目的是要降低人群中的发病率，因而最重要的一点就是要做好预防工作，以防为主。遗传病的预防分3个阶段：一级预防是孕前预防，二级预防是产前预防，三级预防是新生儿筛查。目前，世界各国大多建立了区域性的遗传医学中心或医学中心从事这方面的工作，以减少因遗传病患儿的出生给家庭、社会造成的巨大负担，并从总体上提高整个国家的人口素质。
（左伋）
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