健康志愿者的药代动力学研究

本研究在Ⅰ期临床试验中进行，目的是探讨药物在体内吸收、分布和消除(代谢和排泄)的动态变化特点。由于各种疾病的病理状态均可不同程度地对药物的药代动力学产生影响，为了客观反映药物在人体的药代动力学特征，故多选择健康受试者。但如果试验药品的安全性较小，试验过程中可能对受试者造成损害，在伦理上不允许在健康志愿者中进行试验时，可选用目标适应证的患者作为受试者。

健康志愿者的药代动力学研究包括单次与多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究、药物－药物药代动力学相互作用研究。

12.2.3.1　单次给药药代动力学研究

(1)受试者的选择:健康受试者。在试验前应详细询问既往病史，做全面的体格检查及实验室检查，并根据试验药物的药理作用特点相应增加某些特殊检查。除有一些有性别针对性的药物外，一般男、女各半。年龄应为年满18岁以上，一般为18～45岁，体重一般不应低于50 kg，按体重指数一般为19～24。按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。一般要求每个剂量组有8～12例受试者。

(2)对试验药物的要求:试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准。试验药品有专人保管，记录药品使用情况。试验结束后剩余药品和使用药品应与记录相符。药物剂量一般选用低、中、高3种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。根据研究结果对药物的药代动力学特性作出判断，如呈线性或非线性药代动力学特征等，为临床合理用药及药物监测提供有价值的信息。

(3)研究步骤:受试者在试验日前进入Ⅰ期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食10 h，不禁水过夜。次日晨空腹(注射给药时不需空腹)口服药物，用200～250 mL水送服。如需收集尿样，则在服药前排空膀胱。按试验方案在服药前、后不同时间采取血样或尿样(如需收集尿样，应记录总尿量后，留取所需量)。原则上试验期间受试者均应在Ⅰ期临床试验病房内，避免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇类饮料，并禁止吸烟。

(4)采样点的确定:采样点的确定对药代动力学研究结果具有重大的影响。用药前采空白血样品，一个完整的血药浓度－时间曲线，应包括药物各时相的采样点，即采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2～3个采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少需要3～5个采样点。一般不少于11～12个采样点。应有3～5个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。如果同时收集尿样时，则应收集服药前尿样及服药后不同时间段的尿样。取样点的确定可参考动物药代动力学试验中药物排泄过程的特点，应包括开始排泄时间、排泄高峰及排泄基本结束的全过程。为保证最佳的采样点，建议在正式试验前进行预试验工作，然后根据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点。

(5)药代动力学参数的估算和评价:应有效整合各项试验数据，选择科学合理的数据处理及统计方法。如用计算机处理数据，应注明所用程序的名称、版本和来源，并对其可靠性进行确认。

根据试验中测得的各受试者的血药浓度－时间数据绘制各受试者的药物浓度－时间曲线及平均药物浓度－时间曲线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数，以全面反映药物在人体内吸收、分布和消除的特点。主要药代动力学参数有:T max(实测值)、C max(实测值)、AUC0－t、AUC0－∞、Vd、Ke、t1/2、MRT、CL或CL/F。对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对Ⅱ期临床研究方案提出建议。

从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。应根据试验结果，分析药物是否具有非线性动力学特征。主要参数(AUC)的个体差异较大者(RSD＞50%)，提示必要时需作剂量调整或进行血药浓度监测;AUC集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢代谢型的遗传性代谢差异。

12.2.3.2　多次给药药代动力学研究

当药物在临床上将连续多次应用时，需明确多次给药的药代动力学特征。根据研究目的，应考察药物多次给药后的稳态浓度(Css)、药物谷、峰浓度的波动系数(DF)，是否存在药物蓄积作用和/或药酶的诱导作用。

(1)受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求:均同单次给药药代动力学研究。

(2)试验药物剂量:根据Ⅱ期临床试验拟订的给药剂量范围，选用一个或数个剂量进行试验。根据单次给药药代动力学参数中的消除半衰期确定服药间隔以及给药日数。

(3)研究步骤:试验期间，受试者应在Ⅰ期临床试验病房内进行服药、采集样本和活动。口服药物均用200～250 mL水送服，受试者早、中、晚3餐均进统一饮食。

(4)采样点的确定:根据单剂量药代动力学求得的消除半衰期，估算药物可能达到稳态浓度的时间，应连续测定3次(一般为连续3天的)谷浓度(给药前)以确定已达稳态浓度。一般采样点最好安排在早上空腹给药前，以排除饮食、时辰以及其他因素的干扰。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血样，包括各时相(同单次给药)，以测定稳态血药浓度－时间曲线。

(5)药代动力学参数的估算和评价:根据试验中测定的3次谷浓度及稳态血药浓度－时间数据，绘制多次给药后药物浓度－时间曲线，求得相应的药代动力学参数，包括达峰时间(Tmax)、稳态谷浓度(Cssmin)、稳态峰浓度(Cssmax)、平均稳态血药浓度(Cssav)、消除半衰期(t1/2)、清除率(CL或CL/F)、稳态血药浓度－时间曲线下面积(AUCss)及波动系数(DF)等。

对试验结果进行分析，说明多次给药时药物在体内的药代动力学特征，同时应与单剂量给药的相应药代动力学的参数进行比较，观察它们之间是否存在明显的差异，特别在吸收和消除等方面是否有显著的改变，并对药物的蓄积作用进行评价、提出用药建议。

12.2.3.3　进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究

许多口服药物制剂的消化道吸收速率和程度往往受食物的影响，它可能减慢或减少药物的吸收，但亦可能促进或增加某些药物的吸收。本研究通过观察口服药物在饮食前、后服药时对药物代谢动力学，特别是对药物的吸收过程的影响，旨在为后续临床研究制订科学、合理的用药方案提供依据。因此，研究时进食高脂、高热量配方的试验餐，以便使得食物对胃肠道生理状态的影响达到最大。该项研究应在Ⅰ期临床试验阶段进行，以便获得有助于Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计的信息。

进行本试验时，受试者的选择和要求、试验药物的要求均同健康志愿者单次给药的药代动力学研究。

试验设计及试验步骤:本试验通常可采用随机双周期交叉设计，也可以根据药物的代谢特性与单剂量交叉试验结合在一起进行。

(1)受试者例数:每组10～12例。

(2)药物剂量:选用Ⅱ期临床试验的拟定给药剂量。

(3)进食试验餐的方法:本试验应从开始进食试验餐起计时，这样才能排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐要在开始进食后30 min内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。餐后服药组应在进餐开始30 min后给药，用200～250 mL水送服。

(4)采样点确定:原则上参考单次给药的采样方法，但应考虑食物影响的程度，其采样点分布可作适当调整。

根据试验结果对进食是否影响该药吸收及其药代动力学特征进行分析和小结。

12.2.3.4　药物代谢产物的药代动力学研究

根据非临床药代动力学研究结果，如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有明显的药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药代动力学特征可能影响药物的疗效和毒性。

对于具有上述特性的药物，在进行原型药物单次给药、多次给药的药代动力学研究时，应考虑同时进行代谢物的药代动力学研究。

12.2.3.5　药物－药物的药代动力学相互作用研究

当所研究的药物在临床上可能与其他药物同时或先后应用，由于药物间在吸收、与血浆蛋白结合、诱导/抑制药酶、存在竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用，特别是药物与血浆蛋白的竞争性结合、对药物代谢酶的诱导或抑制等均可能导致药物血浆浓度明显变化，使药物疗效和/或毒性发生改变需调整用药剂量时，应进行药物－药物的药代动力学相互作用研究，并尽可能明确引起相互作用的因素或机制，为制订科学、合理的联合用药方案提供依据。大多数药代动力学相互作用研究可在健康志愿者中进行。