口服结肠靶向给药系统的制备原理和方法

1.pH依赖给药系统

药剂口服后一般在胃及小肠即被吸收，难以到达小肠下部和大肠。人体消化道pH值从胃(pH1～3)、小肠(pH6～7)、回肠末端(pH7～8)逐渐升高，故选择pH敏感性降解高分子材料，保护药物到达结肠释放。常用的这类聚合物以丙烯酸树脂为主。丙烯酸树脂作为一种阴离子聚合物，其结构中的羧酸基团在低pH值条件下不解离，故在胃内不溶解。进入小肠后，随着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。分子内羧基比例越大，溶解所需pH值越高。因此，pH依赖性释药系统的结肠靶向性受材料溶解度、衣膜厚度及制剂在胃肠各段停留时间的影响。由于人体消化道pH变化易受饮食的影响，加上药物在肠道内的运行速度存在较大的个体差异，有时药剂刚到小肠上部药膜即崩解，药物被吸收或被消化酶破坏;有时药膜在消化道完全不崩解，药剂整体被排出体外，达不到大肠靶向DDS的目的。所以该制剂具有较大的个体差异，这也是该给药系统面临的主要问题。尽管如此，它仍是结肠定位最有效的方法之一，具有制备工艺成熟，释药机制明确等特点，是目前研究开发结肠靶向制剂的常用方法，市售产品Asacol®，Salofolk®，Claversal®，Entocort®均为pH依赖的结肠靶向给药制剂。

将5-氨基水杨酸制成小丸，以Eudragit S作为pH控释外层，保证小丸安全通过胃，Eudragit RL30D作为时间控释包衣内层，制备pH值与时间同时控释的小丸，用释放度测定法研究小丸在不同pH介质中的释放度。结果，小丸在模拟胃酸情况下不释药，在变换为pH7.5介质条件下9h内释药完全。

用Eudragit P-4135 F制备没食子酸微球，治疗溃疡性结肠炎。体外释放试验表明，制剂没食子酸在pH 5.6缓冲液中没食子酸释放小于10%，pH 7.0缓冲液中释放小于40%，而在pH 7.4缓冲液中释放95%以上。大鼠十二指肠给予荧光素标记的该微球，微球3h后在小肠末端大部分溶出，血浆中荧光素的浓度到达峰值。表明Eudragit P-4135 F微球在小肠末端释药，没食子酸分配进入结肠。

2.时间依赖型给药系统

该系统根据小肠具有相对恒定的转运时间，药物从胃中进入小肠后，一般经过3～4h到达结肠部，设计结肠靶向制剂。这种结肠靶向给药系统也被称为按预定方案定位释放的给药系统。该给药系统须控制食物的类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计口服结肠定位给药有一定难度。

治疗溃疡性结肠炎药物布地奈德的结肠靶向脉冲片，选用pH敏感材料Eudragit L与EC作包衣膜，Eudragit L在pH＞6时溶解，可以保证包衣膜在pH＞6的溶出环境中逐渐溶蚀。水分通过溶蚀小孔向片芯渗透，使片芯逐渐获得足够水分时，片芯中崩解剂羧甲基淀粉钠膨胀，产生强大的爆破力使衣膜破裂，药物迅速释放。结果按照优化后的处方所制备的脉冲片的体外释药时滞为(6.18±0.15)h，满足结肠靶向和脉冲释药效果。

3.细菌酶触发结肠给药系统

细菌酶降解的结肠靶向传释系统利用结肠特有的细菌酶发酵降解的特点，达到药物在结肠内靶向释放的目的。与pH敏感型、时间依赖型等其他结肠靶向传释系统相比，该系统受饮食、疾病、个体差异等的影响较小，具有特异性好、定位准确、稳定等优点。目前，被应用于结肠给药的结肠酶有两大类:偶氮还原酶和糖苷酶。其中偶氮还原酶和糖苷酶分别能还原偶氮键和糖苷键，根据这一现象人们设计出两类结肠靶向给药载体:多糖载体和偶氮聚合物载体。常用的多糖按来源来分:藻类(海藻酸盐)，植物(果胶、瓜尔豆胶、直链淀粉)，微生物(葡聚糖、黄单胞菌胶)，动物(壳聚糖、软骨素)。由于天然多糖有水溶性大等缺点，通常采用药剂学手段，在保持生物降解功能的同时，增强其水不溶性、调节膨胀度，获得更好的释药特性。多糖的种类、相对分子质量、交联度等理化性质对药物的释药动力学有很大的影响。偶氮共聚物分子通常由亲脂性部分、亲水性部分和偶氮芳香基团3部分组成，如苯乙烯、羟乙甲丙烯酸、二乙烯偶氮苯共聚物。结肠偶氮还原酶能还原偶氮共聚物中的偶氮基团，使偶氮键断开，破坏共聚物的交联结构，最终使共聚物发生降解，药物从给药系统中释放出来。

细菌酶降解的结肠靶向传释系统释药特性与结肠细菌酶的活性和浓度有关，因此患者年龄、胃肠道疾病、抗生素等药物的合用、食物残渣在结肠中的发酵等因素对其影响不容忽视。另外，药物与聚合物的作用、稳定性及材料毒理学等方面有待更进一步的研究，利用结肠细菌酶降解的结肠靶向传释系统仍处于实验室的研发阶段。

细菌酶降解的结肠靶向传释系统的主要类型有前体药物类、包衣类和骨架类等。

(1)前体药物法通过丁二酸酐搭桥，合成地塞米松-葡聚糖酯前体药物。与地塞米松相比，此前体药物分子量增大，亲水性增强，大大降低其小肠内透过上皮细胞吸收的可能性。到达结肠后，受特异性内源性葡聚糖酶作用，葡聚糖骨架迅速水解，然后在酯酶作用下酯键断裂，释放出母体药物发挥疗效。合成共价键结合的果胶-酮洛芬前药，在体评价该前药的结肠靶向性。灌胃给予大鼠普通酮洛芬和该前药后，分别于2h、4h、6h、8h、10h、12h取血，测定血浆中酮洛芬的浓度，并取胃肠道不同部分，测定药物的分布。普通酮洛芬口服后，在动物胃和小肠中均有分布，而前药中酮洛芬主要分布在盲肠和结肠，表明该药有很好的结肠靶向性。

(2)骨架片法采用湿法制粒压片制备吲哚美辛瓜尔胶骨架片，并测定了模拟人体胃肠道生理环境下的体外释放度，骨架片5h内释药不超过20%，26h内不加酶组的总释药量不超过40%，加酶组为88%左右，能达到结肠靶向给药的效果。

用果胶配合亲水凝胶材料羟乙基纤维素为素片骨架材料，乙基纤维素和邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣制备结肠靶向制剂。果胶和20%的羟乙基纤维素依法压片包衣，制成的萘普生制剂，在体外模拟胃、小肠和结肠液中的释放度分别为4.5%、8.4%和63.0%。9位健康志愿者服药后，经X-射线跟踪观察，8h后观察不到药片的完整形状，显示药片被结肠中的酶分解，证实了体外实验结肠靶向释药结果。

(3)包衣法将紫草、丹皮、黄芪提纯、精制后，制成微丸，结肠包衣材料选取果胶，加入氯化钙反应生成不溶物果胶钙，不溶物加水于胶体磨中研细形成混悬液，再加入Eudragit L30d2.5%，适量邻苯二甲酸酯和司盘80，混合均匀，为结肠包衣溶液。制成的包衣微丸在上消化道不被破坏，到达结肠，被该处细菌产生的果胶水解酶降解，释放药物。体内释放实验表明，30min药物在胃中无释放，2h有两粒药物进入小肠，5h药物全部在小肠里，9h时药物已在升结肠中，且药物微丸包衣层部分被降解，12h药物进入横结肠，药丸几乎全部溶出，24h药物完全释放充满结肠。可见本结肠靶向给药系统有能力携带药物穿过胃、小肠到达结肠定位释放，使病变区处于高浓度维持，有利于本类疾病治疗。

用于结肠靶向的吲哚美辛瓜尔胶压制包衣片，使药物在pH 1.2盐酸和pH 7.4磷酸盐缓冲液中不释放，在有半乳甘露糖苷酶的pH 6.8磷酸盐缓冲液中能全部释放。可见瓜尔胶作为压制包衣材料，能使药物达到结肠靶向给药效果。

4.压力控制型

人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了物体受到的压力。在大肠中，由于水分的再吸收，内容物的黏度增大，肠蠕动对物体产生直接压力，使物体承受的压力增大，这种以压力改变触发压力敏感制剂释放药物的方法，就是Muraoka等开发压力依赖型结肠靶向释药系统的基础。他们制备了一种胶囊，内装PEG与主药的混合物，胶囊壳为内包一定厚度乙基纤维素的明胶胶囊。当制剂进入体内后，PEG在体温溶化，胶囊壳破裂形成EC膜，整个制剂就像一个气球在上消化道转运。到达结肠后，由于所受到的压力增大，EC膜破裂，制剂开始释放药物。研究者以咖啡因为模型药物，通过检测健康志愿者唾液中药物的浓度，考察了胶囊大小和乙基纤维素包衣厚度对药物释放的影响。还利用生物磁性测量系统进行体内测试，结果该制剂口服后到达受试者横结肠的时间为4～5h，5～6h后在受试者唾液中检测到咖啡因，表明其在结肠释药。