单基因遗传病案例

(一)马方综合征

马方综合征是一种少见的全身结缔组织遗传性疾病,由法国儿科医师马方(Marfan)于1896年首次描述,其发病率约为1/10000。

该病遗传方式为常染色体不规则显性遗传。患者主要表现为眼、骨骼、心血管系统不同程度受损。临床表现多样化:身材高瘦,四肢特长,手指细长呈蜘蛛脚样,故又称蜘蛛样指综合征;有的眼部晶状体脱位,呈近视、蓝白色巩膜、青光眼或虹膜炎等;其中60%～80%的患者有心血管疾病,主要病变包括主动脉瓣关闭不严、主动脉夹层动脉瘤。马方综合征目前尚无行之有效的治疗方法,患者平均寿命约32岁,其主要死因为充血性心力衰竭或动脉瘤破裂,男性及新突变病例的预后较差。

马方综合征外显率较高,但在同一家族中可出现外显不全。对生育过马方综合征患者的孕妇可通过羊膜穿刺术行羊水细胞学检查或绒毛取样进行突变基因鉴定或连锁分析进行基因诊断。如患者父母之一是患者,其所生子女再发风险很高(50%),无可靠诊断办法者,不宜再生育;如患者父母正常,家系调查又无家族遗传病史,可能为基因突变所致,再发风险较低,可考虑再生育,但需进行产前诊断。

(二)家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症是遗传性高脂血症的一种类型,遗传方式为常染色体不完全显性遗传,杂合子患者病情较纯合子轻,杂合子患者发病率约为1/500,纯合子患者发病率约为1/10万。

该病是由于细胞膜表面低密度脂蛋白受体(LDLR)基因突变而造成。最显著的临床表现为血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。纯合子患者血浆低密度脂蛋白(LDL)较正常人高6～8倍,多部位明显的肌腱黄色瘤和早发动脉粥样硬化,严重者青少年时期可发生冠心病甚至心肌梗死而死亡。杂合子患者血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍,伴有跟腱的黄色瘤改变。该病的治疗主要包括饮食治疗和药物治疗。低胆固醇、低脂肪、高碳水化合物的饮食方案有助于降低血浆胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇的浓度。

家族性高胆固醇血症发病率高,危害性大(尤其是纯合子)。遗传咨询时应向患者及其家属交代家族性高胆固醇血症的临床表现、发病特点及严重后果,帮助分析各类基因型的再发风险率。对高危胎儿可进行胎儿血胆固醇浓度测定、LDLR功能测定以及从基因水平检测LDLR的缺陷等产前诊断,对该病的纯合子胎儿建议终止妊娠。

(三)镰状细胞贫血

镰状细胞贫血是常染色体隐性遗传血红蛋白病,也是最早阐明发病机制的分子病。

该病是由于β珠蛋白基因发生单一碱基突变,致使β珠蛋白链N端第6位的谷氨酸被缬氨酸替代,正常血红蛋白成为镰状血红蛋白而造成。镰变红细胞可使血液黏性增加,阻塞微循环,引起组织局部缺氧,甚至坏死。同时,镰状红细胞变形能力降低,通过狭窄的毛细血管时,不易变形通过,挤压时易破裂,导致溶血性贫血。纯合子患者往往出现骨骼、关节或腹部剧烈疼痛,有溶血、黄疸、贫血等症状。镰状细胞贫血目前没有特效治疗手段,主要靠输血维持,患者多在成年前死亡。

镰状细胞贫血预后不佳且缺乏有效疗法,故应注重预防,提倡优生。检出携带者、避免携带者结婚是杜绝患儿出生的关键。若父母均系镰状细胞贫血携带者,可通过产前检查孕妇羊水层细胞核内酶,分析DNA碎片来确定胎儿是否患病,若提示胎儿是该病患者,应采取必要措施,以防患儿出生。

(四)苯丙酮尿症

苯丙酮尿症是一种较常见的常染色体隐性遗传病。因患者尿中含有苯丙酮酸而命名。我国该病平均发病率为1/16500,北方城市较南方城市发病率高。

该病是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏所致。患者出生时无任何症状,3～4个月时出现智能发育落后,并呈进行性发展。主要特征为智力低下,平均IQ为40。临床特征还包括鼠尿气味,轻度色素减低,特殊步态、姿态和坐姿,湿疹,癫等。未经饮食治疗患者中罕有智力正常者。若能在患儿出生后3周内做出明确诊断,立即断乳,并使用低苯丙氨酸饮食治疗,包括素食餐、低动物蛋白、特制奶粉等可有效减低智力损害。系统治疗的患儿,智力多数正常。饮食疗法的期限一般为8～10年。

苯丙酮尿症患儿父母外表正常,但均为致病基因携带者,患儿父母所生子女发病风险为25%,50%的风险为携带者,再发风险高,无可靠诊断办法者,不宜再生育。近亲结婚是本病发病率升高的主要原因。在苯丙酮尿症高发地区,可采取预防策略,进行杂合子筛查(群体的或以家系为线索的),并实施首次妊娠产前诊断。

(五)半乳糖血症

半乳糖血症属常染色体隐性遗传病。据美国新生儿筛查结果表明,半乳糖血症的发生率约为1/60000,亚洲人相对较低。

经典型半乳糖血症是由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因缺陷使该酶缺乏,导致半乳糖、半乳糖-1-磷酸在体内堆积而造成。本病患儿出生时正常,症状发生于哺乳之后。一般情况下,患儿进乳几天后即可出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻和失重,1周后就会表现出肝损伤(肝大、腹水),1～2个月出现白内障,如不控制乳类摄入,几个月后患儿出现智力低下,最终因肝衰竭或感染而死。通过测定血和尿半乳糖浓度可对该病做出诊断;新生儿可用血滤纸法进行普查,一旦怀疑本病,应限制含乳糖和半乳糖的乳类食品,改用豆浆、米粉等,并辅以维生素、脂肪等营养必需物质。

半乳糖血症患儿父母外表正常,但均为致病基因携带者,所生子女再发风险为25%,50%为携带者,再发风险高,无可靠诊断办法者,不宜再生育。高危孕妇应限制饮食中含乳糖和半乳糖的物质,添加维生素和矿物质,减少对胎儿的危害。

(六)成骨不全

成骨不全是一种累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜及牙齿的胶原蛋白病。男女发病率大致相同,为1/40000～1/20000。绝大多数为常染色体显性遗传,少数病例为常染色体隐性遗传。

该病分为4种类型,最常见的是Ⅰ型和Ⅱ型。①Ⅰ型成骨不全又称蓝色巩膜综合征。患者骨质疏松、骨脆、易骨折,伴有骨骼畸形,蓝色巩膜,早期听力丧失,牙本质发育不全。②Ⅱ型成骨不全又称先天性致死性成骨不全,多数为新发生突变而致病。患者在宫内可因骨质疏松、发脆引起四肢、肋骨骨折,导致四肢弯曲、缩短和胸廓变形。多死于宫内或出生后不久死亡。

采取超声学检查、放射学检查和抽取羊水检查磷酸盐水平以及进行羊水及绒毛的基因分析,可帮助早期发现此病。对于Ⅰ型成骨不全患者生育后代需进行产前诊断,做COLIA 1或COLIA 2基因连锁分析和超声检查;对Ⅱ型成骨不全患者生育后代,建议进行产前超声检查,经诊断为患胎,则终止妊娠。隐性遗传的患儿父母外表正常,但均为致病基因携带者,所生子女再发风险为25%,再发风险很高,无可靠产前诊断办法者,不宜再生育。

(七)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症是最常见的一种遗传性酶缺乏病,俗称蚕豆病。我国广东、广西、四川、福建等地区发病率较高,广东地区约为8%,广西约为15.6%,为该病高发区。

G-6-PD缺乏症主要表现有蚕豆病、药物、感染性溶血性贫血和新生儿G-6-PD缺乏溶血症。①蚕豆病:是由于进食蚕豆或蚕豆制品(豆瓣酱、酱油等)、吸入蚕豆花粉之后引起的溶血性贫血,以9岁以下小儿多见。表现为贫血、黄疸及血红蛋白尿(尿色呈酱油色、浓茶色或血色)。②药物、感染性溶血性贫血:服用氧化性药物如镇痛退热药、抗疟药、磺胺类、呋喃西林、维生素K等,或接触樟脑丸等均可诱发溶血性贫血;病毒性肝炎、腮腺炎、流感、大叶性肺炎等病毒和细菌感染,可诱发G-6-PD缺陷者溶血性贫血。③新生儿G-6-PD缺乏溶血症:表现为新生儿出生后2～4天出现黄疸,重者可发生核黄疸。与应用氧化性药物和接触樟脑丸有关,有的可无任何诱发因素。G-6-PD缺陷者应避免接触诱发因素,如进食蚕豆、服用溶血性贫血药物、避免病毒、细菌感染。

G-6-PD缺乏症为X连锁不完全显性遗传。如果患儿父母均非患者,可能由基因突变引起,则再发风险小。如果母亲为患者,每胎子女各有50%风险患病,再发风险高,不利于优生。如果父为患者,每胎女儿患病风险为100%,男性则正常,有产前诊断条件者,选择性生育男孩。G-6-PD缺乏症不是产前诊断的严格指征,因为一些患者在无诱因不发病时与正常人一样,危害不大,但一旦发病,又属于严重遗传病之列,所以临床医生应酌情掌握。关键是要将筛查工作做好,使患者本人明白自己带有该基因,婚后预测胎儿患病风险,做好防治工作。

(八)假肥大型进行性肌营养不良

假肥大型进行性肌营养不良是最常见的一类进行性肌营养不良症,为X连锁隐性遗传。主要是男性发病,女性为一般致病基因携带者。

该病是由于编码抗肌萎缩蛋白的基因突变所致,进行性肌萎缩是本病的典型特点,预后差。患儿出生时的活动如抬头、坐姿等均正常,自1岁以后开始逐渐出现站立和行走困难。患儿动作笨拙,易跌倒,走路摇摇晃晃,由坐、卧位起立困难,行走时呈特殊的鸭步,双侧腓肠肌逐渐呈假性肥大,腱反射减弱或消失。病变呈进行性加重,常到10岁时已不能行走,大多数患儿最终卧床不起。目前对于该病尚无特效治疗方法。

假肥大型进行性肌营养不良女性携带者生育男患儿的风险为50%,已证实为携带者的女性,妊娠后需做产前基因诊断,如为男性患胎,建议终止妊娠;如胎儿为女性携带者,医生应对孕妇及其亲属告知其预后状况。临床实践中新发生突变多见,对散发病例再次妊娠应通过家系调查、血清磷酸肌酸激酶测定,DNA分析进行产前诊断,确诊后建议终止妊娠;已生育过患儿的夫妇,如无可靠产前诊断办法,不宜再生育。

(九)血友病

血友病是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,包括血友病A、血友病B和血友病C。

血友病A是由于凝血因子Ⅷ遗传性缺乏所致的出血性疾病。男性发病率高(1/6000),约占血友病总数的85%。临床表现为反复自发性或轻微创伤后出血不止,出血部位广泛,可涉及全身各部,常反复发生,深部肌肉出血形成血肿,关节出血可导致关节变形,颅内出血可导致死亡。发病年龄常在学龄前。血友病B是由于凝血因子Ⅸ遗传性缺乏或其凝血功能降低所致的出血性疾病。发病率1/10万～1.5/10万。本病出血较轻,有的患儿平时无出血,只有外伤和手术后出血不止。血友病C是凝血因子Ⅺ缺乏引起的凝血障碍性疾病,临床表现比血友病A、血友病B轻。

血友病A、血友病B属于X连锁隐性遗传,病情严重,再发风险很高,女性多为携带者,男性为主要发病人群。携带者所生子女每胎男性有50%的发病风险,女性有50%为携带者,故不宜再生育。有产前诊断条件的,可通过鉴定胎儿性别,选择性生育女孩。血友病C呈常染色体隐性遗传,可以依据连锁分析和基因诊断对本病的携带者进行筛查,有血友病家族遗传史的妇女应该在妊娠期间进行产前检查。