食管间质瘤

一、基本概念

1．胃肠道间质瘤定义　1983年Mazur根据肿瘤分化特征提出了胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GTST）概念，为一组独立的消化道间叶源性肿瘤。它也是胃肠道内最常见的间叶源性肿瘤，可以发生在消化道的任何部位，最常见于胃和小肠。间质瘤不同于胃肠道平滑肌肿瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤及自主神经瘤。GIST起源于向卡哈尔间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICC）或与ICC同源多潜能干细胞分化的未定形的间充质细胞。以前曾被命名为“上皮样平滑肌瘤”“奇异型平滑肌瘤”“平滑肌母细胞瘤”“上皮样平滑肌肉瘤”“自主神经瘤”等。

胃肠道间叶源性肿瘤，主要指平滑肌源性肿瘤，此外，还有少见的雪旺瘤、神经纤维瘤和恶性神经鞘瘤以及罕见的颗粒细胞瘤、血管球瘤和血管肉瘤。

2．食管间质瘤定义　来源于食管间充质的肿瘤为食管间质瘤，它属于胃肠道间质瘤的一种，占全部胃肠道间质瘤的1．3%～5%，占食管间叶源性肿瘤的20%。食管间质瘤发病年龄在50～70岁，中位年龄63岁，男女均可发病，无明显性别差异。食管间质瘤多发生在中下段食管。

3．来源　对于食管间质瘤的来源尚无统一认识，目前认为其可能来源有以下三点：

（1）来源于原始多潜能干细胞。

（2）起源于胃肠道ICC，即一种调节内脏运动功能的间质细胞。

（3）来自树突状间质细胞家族。

4．病理特点　大体肉眼检查，食管间质瘤边界欠清，有或无包膜，位于黏膜下、肌组织间或浆膜下。良性间质瘤切面色灰白或灰红，大部分实性，质地较韧，呈编织状，部分区域有出血、坏死、囊性变，也可有黏液性变或玻璃样变。恶性间质瘤切面呈鱼肉样，细腻，质软，常见坏死，也可见黏液变、玻璃样变。

镜下组织学检查包括梭形细胞和上皮样细胞两种。梭形细胞胞界不清，细胞质丰富，胞质嗜酸性或嗜碱性，丝团状或细颗粒状，可有多种细胞形状变异，核两端钝圆、细长。核膜薄，染色质细，均匀分布或贴近核膜分布，偶可见紫红色小核仁。梭形细胞呈交叉状、漩涡状、假菊花状、栅栏状排列。上皮样细胞边界较清楚，细胞呈圆形、卵圆形、多边形或不规则形，胞质丰富，轻度嗜酸、略嗜碱性或透明淡染。细胞核圆形、肾形或不规则形，并出现核端空泡或印戒状。核膜和染色质与梭形细胞相同。细胞排列呈弥漫片状、小巢状、条索状、腺泡状，或呈浆细胞样。

5．食管间质瘤的良恶性　食管间质瘤可分为良性、恶性和潜在恶性（交界性）三类。诊断食管间质瘤，应综合瘤体大小、核分裂数、细胞密度、细胞异型性、有无坏死或黏膜浸润、有无转移等因素分析。在这方面，瘤体大小和核分裂数是判断良恶性的重要指标。但是，长期随诊发现没有绝对良性GIST，只有转移潜能的不同。恶性间质瘤转移可以发生在原发肿瘤切除之后长达30年之久。

恶性间质瘤指标包括：①肿瘤有浸润性；②出现远、近脏器转移。

潜在恶性间质瘤指标包括：①肿瘤直径＞5．5cm；②间质瘤核分裂数＞5个／50高倍视野；③肿瘤有坏死；④细胞明显异型性；⑤肿瘤细胞生长活跃，排列紧密。

肿瘤具有一项恶性指标，或两项及以上潜在恶性指标，可诊断为恶性间质瘤。仅有一项潜在恶性指标则为交界性间质瘤。无上述任一指标时则为良性间质瘤。

尽管国际上有一定标准诊断，但根据国内的实际情况，适合国内的诊断标准尚有某些特殊之处。

（1）手术时已有肝、淋巴结及腹腔转移，脉管内有瘤栓，肌层有浸润，黏膜浸润，肯定为恶性间质瘤。

（2）细胞几乎无异型性，无肿瘤性坏死，多张切片无或仅有1个核分裂象为良性。

（3）肿瘤细胞生长活跃并不提示为恶性。

二、临床表现

除食管平滑肌瘤的常见症状，如进食哽噎感，胸骨后隐痛，上腹部不适外，其主要特点是吞咽困难明显，或伴有消化道出血。由此看出食管间质瘤的临床表现无特异性。

三、诊　断

诊断食管间质瘤，上消化道造影显示多数肿瘤食管黏膜完整光滑，有充盈缺损，管腔狭窄，管壁僵硬，有的食管壁黏膜中断破坏。超声胃镜显示食管壁内肿物，起源于食管肌层，边界清楚，回声均匀。有的呈息肉样突出到管腔，有的肿瘤基底甚至存在根蒂。除上述检查所见之外，免疫组化检查对诊断食管间质瘤有重要作用，诊断尚需满足以下3点：

（1）食管的非上皮性、非肌源性、非神经源性及非淋巴细胞性肿瘤。

（2）由梭形及上皮样细胞组成。

（3）表达CD117蛋白的间叶性肿瘤。

在诊断方面，原癌基因C-kit的表达产物CD117是间质瘤最为敏感而特异的标志物。

鉴别诊断方面，应注意间质瘤梭形细胞与其他梭形细胞类肿瘤，如平滑肌瘤、神经鞘瘤形态学相似。良性平滑肌瘤或恶性平滑肌瘤光镜下与间质瘤难以区别。常规HE染色光镜下观察不足以诊断食管间质瘤。免疫组化是诊断的最有效手段，典型间质瘤CD117和CD34为（＋），SMA（特异性肌动蛋白）（-）。此外，并非所有间质瘤都表达CD117，C-kit基因突变一般不会影响CD117蛋白表达，较大段缺失有可能影响CD117蛋白表达，必要时结合CD34等相关抗体免疫组化检测。

需要与食管间质瘤鉴别的肿瘤有：食管平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤、血管肿瘤。

临床上食管平滑肌瘤与食管间质瘤最容易混淆，两者的区别在于：

（1）平滑肌瘤发病年龄较轻，瘤细胞稀少，形态单一，多为梭形细胞，胞质极为丰富，强嗜酸性，无C-kit基因突变。

（2）食管间质瘤具有胃肠道间质瘤特点，发病年龄较大，瘤细胞形态多变，排列结构多样，表达CD117及CD34，α-SMA通常阴性，不表达结蛋白，同时具有C-kit基因突变。

四、治　疗

1．食管间质瘤对于放疗和化疗均不敏感，手术切除是食管间质瘤的首选治疗方法。

2．由于术前基本无法确切分辨食管间质瘤或食管平滑肌瘤，因而，术中需要进行冷冻切片检查，虽然无法即刻做免疫组化检查，但可以区分良恶性。

3．食管平滑肌瘤和非恶性食管间质瘤，肿瘤体积较小，境界清楚，容易解剖分离，或者有蒂的肿瘤，局部切除或肿物剔除可达到根治目的。有高度侵袭危险性的食管间质瘤，需要做食管部分切除食管胃吻合。

4．食管间质瘤局部侵袭性较消化道癌为低，境界相对较清，切缘距肿瘤2cm即够。恶性食管间质瘤需要按一般GIST原则，手术切缘距肿瘤2cm以上。

5．手术治疗的关键是切除是否完全，而不是区域淋巴结清扫，因很少淋巴结转移。

6．选择性针对C-kit基因的分子靶点治疗药物STI-571（Greevec），甲磺酸伊马替尼，能特异性抑制CD117的酪氨酸激酶受体，目前是治疗复发性或转移性GIST的有效手段。

7．术后处理同食管平滑肌瘤摘除术。

五、评　论

1．食管间质瘤对于胸外科医师似乎是一新概念，以前，我们常把食管肌细胞来源的肿瘤统称为食管平滑肌瘤，或良性平滑肌瘤，或恶性平滑肌肉瘤。但是既然是良性平滑肌瘤，为什么还有局部摘除不净，必须做食管部分切除胃食管吻合术的病例？为什么还有肿瘤复发？临床胸外科医师的困惑，现在终于有了答案。从病理学角度划出间质瘤概念，到临床医师理解认识并应用于实践，需要一个过程。胃肠道间质瘤可以出现在消化道的任何部位，最多见于胃和小肠，食管间质瘤仅是其中的很少一部分。

2．理论上，食管间质瘤与平滑肌瘤有许多区别，特别是免疫组化方面的研究结果，但是临床医师关心更多的是诊断和处理原则。当发现该例食管平滑肌瘤不容易局部剜除，或者肿瘤呈浸润性生长，与周围界限不清晰，不要勉强行局部剜除，做食管部分切除胃食管吻合则是更合理的选择。手术台上应该做冷冻病理检查，明确良恶性即可，免疫组化需要更多的时间，确切的病理诊断需等石蜡切片结果。

3．食管间质瘤的临床表现、食管钡餐造影、CT及纤维胃镜检查特点多种多样，均无明显特异性，有时病理活检也很难与食管原发性肿瘤相区别，术前容易误诊为食管低分化鳞癌、平滑肌瘤或食管息肉，临床诊断困难。在诊断方面，超声胃镜及穿刺免疫组化检查是术前诊断间质瘤简单、有效、准确、创伤小的方法，准确率可达80%以上，但最终诊断需要术后病理检查确定。那么对于上消化道造影显示的既不像典型的食管癌，又不像典型的食管平滑肌瘤的肿瘤，则应尽早开胸探查，即使肿瘤很小，因为它也可能是食管间质瘤。手术过程中的判断和处理如上所述。