缺乏锌导致什么营养缺乏症

侏儒症（dwarfism）指的是身材过度矮小的状态。由于身高受种族、性别等因素的影响，故目前对侏儒症的身高界限尚没有一个明确的标准，一般认为，如身高低于同民族、同年龄、同性别平均身高的3个标准差（－3SD）或成年身高低于130cm，应视为侏儒症。侏儒症病因复杂，最常见的为生长激素（GH）缺乏所致，称为GH缺乏性侏儒症。GH缺乏可因垂体本身疾病所致，是为垂体性侏儒症；也可因下丘脑疾病所致，称为下丘脑性侏儒症。GH缺乏性侏儒症实际上也是一种垂体功能减退，它以GH不足为主要表现，有时也伴有其他垂体激素缺乏。

【病因】　大多数病者无明显原因可查，谓之特发性GH缺乏症（idiopathic　growth　hormone　deficiency，IGHD）。由于很多IGHD患儿有围生期病变史（如早产、难产、窒息等），故IGHD（在有些文献中孤立性GH缺乏症也缩写为IGHD）的发生可能与围生期脑部的受损有关。IGHD患儿对单次GHRH反应不佳，但若重复给予GHRH则多数患儿血GH可升至正常，说明GH的缺乏可能继发于GHRH的不足。

有些GH缺乏症表现出明显的家族遗传特点，谓之遗传性或家族性GH缺乏症（familial　growth　hormone　deficiency）。根据是否伴有其他垂体激素的缺乏，家族性GH缺乏症分为孤立性GH缺乏症（isolaed　growth　hormone　deficiency）和多激素型GH缺乏症（或称联合性垂体激素缺乏症）2种。根据遗传特点，孤立性GH缺乏症又分为3种类型：Ⅰ型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型为常染色体显性遗传，Ⅲ型为X－连锁GH缺乏症，其中Ⅰ型还分为ⅠA和ⅠB　2个亚型。ⅠA亚型由GH－1基因（或称GH－N基因）缺失所致，ⅠB亚型既可由GH－1基因突变引起，也可由GHRH受体基因突变引起，Ⅲ型的致病基因尚不清楚。同孤立性GH缺乏症一样，多激素型GH缺乏症也分为3型，Ⅰ型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型为常染色体显性遗传，Ⅲ型为X－连锁GH缺乏症。Ⅰ型多激素型GH缺乏症多因Prop1基因突变所致，Ⅱ型多因Pit－1基因突变所致，Ⅲ型的致病基因则不清楚。

某些先天发育畸形如无脑畸形、前脑无裂畸形、垂体缺如、神经垂体错位、面中线发育缺陷、蛛网膜囊肿等也可影响下丘脑－垂体的功能，从而产生GH缺乏症。

下丘脑和垂体的肿瘤、炎症、创伤、手术、放射等均可导致GH不足，这些可统称为获得性GH缺乏症。

【临床表现】　GH缺乏性侏儒症患儿在出生时身长体重往往正常，出生数月后身高增长速度开始下降，但此时往往不被注意，直到2～3岁时患儿与正常儿童的身高差别日益加大，始被父母注意而就诊。患儿身高增长速度很低，一般不超过3～4cm／年，未经治疗者成年身高多在130cm以下。患儿身材匀称，成年后往往仍保持幼年的体形和外貌。患儿皮肤细腻而干燥，皮下脂肪较丰满，肌肉不发达。患儿骨龄一般较实际年龄小2～3岁。患者青春期多延迟，如合并有促性腺激素缺乏则性发育更差，其性器官可不发育，第二性征可缺如。男性阴茎小似幼儿，睾丸细小如黄豆，常伴有隐睾，一般无精子，亦无性欲、胡须，音调如儿童；女性则表现为原发性闭经，乳房不发育，子宫小，外生殖器幼稚。患者智力一般正常，成年后可因身材矮小而郁郁寡欢。

Pit－1等转录因子突变引起GH缺乏性侏儒症多有家族史，且患者存在PRL和TSH不足的表现，因而可有继发性甲减。有些先天性GH缺乏症除垂体发育不良外，还伴有其他畸形。

获得性GH缺乏者还有原发病的表现，如下丘脑－垂体肿瘤引起的可有视力减退、视野缺损等。

【实验室检查】　GH缺乏症的诊断在很大程度上依赖于实验室检查，但遗憾的是，在实验室检查中尚没有一项公认的“金标准”，只能通过多种检查的联合应用以确立诊断。目前常用的实验室检查有：

1．血、尿GH测定　血GH的正常值随测定方法及测定试剂盒的不同而不同，放射免疫法的正常值多为0～0．24nmol／L（0～5ng／ml）。可见，血GH的正常值与GH缺乏症的GH水平之间有重叠。此外，由于GH呈脉冲性分泌，故同一个体不同时间血样的测定值可有很大差异。因此，单次血GH测定对GH缺乏症的诊断没有太大的意义。24h血GH谱的测定可弥补单次血GH测定的不足，惜此种检查太过复杂，难于为病人及其家属所接受。

尿GH的测定具有一定的意义，尿GH水平与24hGH的整合值之间有良好的相关性，它可反映病人24h血GH的平均水平。GH缺乏症者24h尿GH总量降低。尿GH测定的不足是，需采用灵敏的测定方法，且测定结果受肾功能影响较大。

2．血生长激素结合蛋白测定　生长激素结合蛋白（growth　hormone　binding　protein，GHBP）是20世纪80年代中期Baumann等人在血液中发现的一种能结合GH的蛋白质。研究表明，血液中主要的GHBP乃肝脏GH受体的胞外域脱落后进入血循环所形成。GHBP测定对GH缺乏症的诊断意义不大，但有助于鉴定矮身材是否因GH受体缺陷所致。Laron综合征者GH受体存在突变，其GHBP水平显著下降。

3．血IGF－Ⅰ和血IGF－Ⅰ结合蛋白（IGFBP）测定IGF－Ⅰ为GH的刺激产物，故可用以反映GH的状态。血IGF－Ⅰ水平较少波动，故它不像GH那样需反复取样测定，但它也有缺点：受营养状况、年龄、青春期等因素的影响。空腹血IGF－Ⅰ水平可反映前24hGH的分泌情况，GH缺乏症者明显下降。国内北京协和医院研究认为，1～8岁儿童血清IGF－Ⅰ低于0．15U／ml，9～17岁青少年血清IGF－Ⅰ低于0．45U／ml，高度提示GH缺乏。

在各种IGFBP中，IGFBP3对GH缺乏症诊断价值较大。IGFBP3也是GH的刺激产物，血IGFBP3具有明显的GH依赖性，它可反映GH的分泌状况。GH缺乏症者血IGFBP3水平明显下降。

4．GH激发试验　由于单次GH测定不足以判定垂体GH的分泌情况，因此，必须采用激发试验以评定GH的储备情况。目前临床上常用的GH激发试验有：

（1）GHRH兴奋试验：GHRH兴奋试验可用以确定GH缺乏的病变部位，凡垂体GH细胞完好而GHRH不足者对外源性GHRH具有正常的反应，垂体GH细胞有明显破坏者对外源性GHRH的反应受损。绝大多数IGHD的根本原因为GHRH的不足，故从理论上说，对GHRH应有很好的反应，但实际上在首次给予GHRH后只有约1／3的病人有反应，连续给予GHRH后大多数病人出现GH的升高，这是由于长期的GHRH缺乏使得垂体GH细胞萎缩，故需要较长时间注射GHRH后方可使垂体恢复对GHRH的反应。试验中血GH如超过5ng／ml则认为对GHRH有反应。

（2）胰岛素低血糖试验：空腹静脉注射正规胰岛素0．05～0．1U／kg体重（儿童剂量多为0．075U／kg体重，成人剂量多为0．1U／kg体重，肥胖者可加大到0．15～0．2U／kg体重），使病人血糖降低至50mg／ml或空腹血糖的一半以下，分别于0，15，30，45，60，90min采血测血糖及GH。正常人注射胰岛素后20～30min出现低血糖，血糖低谷多出现于注射胰岛素后45min左右，病人可有明显的出汗、头晕、心悸。GH峰值出现于注射胰岛素后30～60min。有人认为，峰值＞10ng／ml（20mU／L）为正常；峰值低于1ng／ml（2mU／L）为完全性GH缺乏症；峰值在1～5ng／ml为部分性GH缺乏症；峰值在5～10ng／ml属所谓“灰色区”（grey　zone），为正常和GH缺乏的分界线。本试验有一定危险性，应严密观察受试者的各种变化，如有严重低血糖反应应立即注射葡萄糖。

（3）精氨酸试验：静脉滴注精氨酸0．5g／kg体重（不超过30g），滴注时间约30min分别于－30，0，30，60，90和120min采血测GH。峰值约出现于60min左右。精氨酸的不良反应有恶心、血压升高及酸中毒，多不严重。

（4）左旋多巴试验：空腹口服左旋多巴10mg／kg体重，分别于0，60，90及120min采血测GH，峰值约出现于60min左右。

（5）可乐定试验：可乐定为α2肾上腺能药物，具有促进GH分泌的作用，故可用以判定GH的储备功能。本试验的做法是：空腹口服可乐定0．004mg／kg体重，分别于0，60，90及120min采血测GH。GH峰值约出现于60min左右。该试验的不良反应有恶心、嗜睡、呕吐及血压下降。

上述各试验GH峰值正常应不低于10ng／ml，如低于7ng／ml则为完全性GH缺乏症（也有认为低于5ng／ml方为完全性GH缺乏症），在7～10ng／ml者为不完全性GH缺乏症。实际上，各试验的阳性率都不高，故需联合应用2种或2种以上的激发试验以降低漏诊率。

【影像学检查】　骨X线片可据以判断骨龄，GH缺乏性侏儒症骨龄小于实际年龄。IGHD及转录因子突变所致GH缺乏症CT和MRI往往可显示垂体缩小甚至消失，或垂体柄中断。有垂体肿瘤者蝶鞍X线片可显示增大或侵蚀，CT和MRI亦有相应的阳性表现。其他获得性GH缺乏性侏儒症有相应的CT和MRI表现。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断　根据典型临床表现和实验室检查，完全性GH缺乏症的诊断一般不难。部分性GH缺乏症的表现和实验室检查不如完全性GH缺乏症典型，诊断有时有一定困难，需重复或联合应用激发试验。

2．鉴别诊断　常见的需与GH缺乏症鉴别的疾病有：

（1）原基性矮小症：原基性矮小症的特点之一是出生时即已显示出明显的体格发育障碍，其出生身长多在30～35cm（正常在50cm左右），体重约2　400g左右。由于患儿出生身长、体重显著低于正常，故易被误认为早产儿。患儿出生后生长仍极为缓慢，但其骨龄多正常。患儿体形匀称，面貌与年龄相称，智力正常。患者进入青春期后性发育正常，也能生育，其下一代的身材大多正常。患者腺垂体激素（包括GH）的分泌正常，各靶腺功能亦正常。GH及性激素治疗不能增加患者的身高。根据以上几点可与GH缺乏性侏儒症鉴别。

（2）体质性矮身材：体质性矮身材也称体质性矮小症或特发性矮身材（idiopathic　short　stature），其父母的身高往往略低。实际上，此类儿童矮小并不显著，其成年身高多在正常下限。体质性矮身材者出生身长、体重可正常或偏低（正常下限），出生后身高的增长较正常儿童为慢，而骨龄与实际年龄基本相等，进入青春期的年龄亦与正常儿童基本相同，故成年后身高略低于正常，成为矮小的成人。体质性矮身材实际上不能算作疾病，这些人除身材较矮外其余皆正常（包括各种内分泌功能检查），他们实际上为矮小的正常人。近年研究显示，体质性矮身材的GH水平并不低，可能因遗传因素致使这些人对GH的敏感性较正常略低，故其身高略低于正常。

（3）青春期延迟：青春期延迟也非病态。这些人出生身长、体重一般正常，出生后发育缓于普通儿童，其骨龄可较实际年龄小2～3岁甚至以上，进入青春期较正常为迟。其骨骺闭合较迟，骨的纵向生长时间长于普通人，其最终身高可为正常、略低于正常或稍高于正常。青春期延迟者在性发育前的表现与GH缺乏性侏儒症极为相似，此时鉴别主要依靠实验室检查：前者GH－IGF轴正常而后者GH及IGF－Ⅰ水平降低。

（4）心理社会性侏儒：心理社会性侏儒（psychosocial　dwarfism）出生时身长、体重一般正常，2～4岁后生长速度开始减慢，骨龄较实际年龄为小，与身高年龄相当。患儿多有父母离异，与抚养者关系不协调，常受虐待，稍大后与周围关系欠佳，性格内向，冷漠抑郁，智力发育延缓，偶有自伤行为。患儿血GH和IGF－Ⅰ水平降低。患儿离开对其不利的环境后，上述表现及血GH及IGF－Ⅰ水平均可恢复，其生长加速，故本症可视为一种特殊的、可逆的GH缺乏性侏儒症。根据病史等特点，可与普通GH缺乏性侏儒症鉴别。

（5）早老性矮小症：病者出生时身高、体重正常，生后很快就出现生长停滞。病者显著矮小，但骨龄正常，骨发育亦基本正常。早老为该病的显著特征，青少年时期即有衰老的表现，如面现皱纹、皮肤松弛、毛发脱落等。本病有明显的早老，借之可与GH缺乏性侏儒症鉴别。

（6）Laron综合征：Laron综合征系GH受体变异所致，也称为生长激素不敏感综合征（growth　hormone　insensitivity　syndrome）。GH受体的变异使得机体对GH的敏感性下降，故病人身材矮小。病者血IGF－Ⅰ水平降低，但GH水平升高，借此可与GH缺乏性侏儒症鉴别。

（7）引起矮小症的遗传性综合征：很多遗传性综合征可引起矮小症，这些综合征各有其特点，且血GH一般正常，与GH缺乏性侏儒症鉴别不难。

（8）宫内生长迟缓（intrauterine　growth　retardaion，IUGR）：IUGR是指出生体重在孕龄应有体重的第10百分位以下。IUGR患儿可为足月儿，也可为早产儿或过期产儿。IUGR患儿不仅出生体重低于正常，其出生身长也低于正常。IUGR不是一种疾病，而是一组异质性疾病的总称。约40%的IUGR发生于正常妊娠，30%～40%发生于孕母有各种疾病或妊娠并发症，约10%为多胎妊娠，另10%左右因宫内感染及胎儿畸形所致。一些遗传综合征也可引起IUGR。不过，GH缺乏不会引起IUGR。

IUGR患儿出生后的生长亦受影响。国外一组资料报道，23名男性IUGR患儿成年平均身高为162cm，24名女性IUGR患儿成年平均身高为148cm。IUGR患儿成年后患心脏疾病、糖尿病及高血压的危险性增加。

（9）骨发育不良和骨代谢疾病：骨发育不良和骨代谢疾病亦可引起身材矮小，这些疾病多有特征性体形及骨X线表现，血GH正常，借此可与GH缺乏性侏儒症鉴别。

（10）慢性内科疾病：很多慢性内科疾病如慢性肾功能衰歇、慢性肝病、营养不良、慢性血吸虫病等均可引起矮小症，但这些疾病多有原发病的表现，与GH缺乏性侏儒症鉴别不难。

（11）其他内分泌代谢疾病：有些内分泌疾病如甲状腺功能减退症、胰岛素依赖型糖尿病等亦可引起矮小症，根据其原发病的表现可与GH缺乏性侏儒症鉴别。

【治疗】

1．GH替代治疗　GH缺乏症的根本原因为GH的不足，故其理想的治疗应为GH替代。由于动物GH（包括灵长类GH）对人类都没有作用，故GH替代治疗必须使用人GH（HGH）。GH缺乏症的HGH替代治疗已有30余年的历史，早年治疗用HGH皆提自人脑垂体，此种HGH制剂偶尔混有prion（一种蛋白感染因子）的感染，使受者出现Creutzfedlt－Jacob病（一种预后很差的中枢神经系统疾病）。1985年后，用基因重组技术生产的HGH广泛用于临床，使用这种重组HGH无产生Creutzfedlt－Jacob病之虞。

重组HGH肌内注射易引起注射部位皮下脂肪萎缩，而且容易产生抗体，因此宜采用皮下注射，每日剂量约为0．1U／kg体重或每周0．16～0．24mg／kg体重。重组HGH应每日注射1次（每周6～7次），睡前30min注射比白天注射效果为佳。一般采用连续给药，也有采用间隙给药的（治疗6个月，停药3～6个月），但其效果不及连续给药者。加大剂量或增加注射次数可提高疗效，但剂量与生长反应之间不呈线性关系，故在增加剂量时应权衡利弊。重组HGH治疗的第1年患儿表现出追赶生长，其促生长效果特别显著，以后治疗效果逐年降低。治疗过程中可用身高计（stadiometer）每季度测身高1次，以了解对治疗的反应。至患儿骨骺闭合后即可停止重组HGH治疗。但是，近年的许多研究显示，重组hGH对GH缺乏的成人仍有裨益。因此，如经济许可，患儿成年后仍应给予重组HGH。

近年GH制剂的给药方式也取得一些进展。既往GH制剂皆为短效，需每日注射1次。目前已开发出长效GH制剂，每月注射1～2次即可。此外，还有人开发出鼻喷GH制剂，可鼻腔给药。

重组HGH的不良反应发生率较低。曾有人怀疑HGH治疗可能会增加恶性肿瘤特别是白血病的发病率，但以后的研究没有证实这种猜测。由于给予重组HGH是一种替代治疗，其剂量不大，故一般不会引起糖代谢异常及骨关节改变。少数病人在使用过程中产生抗HGH抗体，抗体的产生会使疗效降低。另有一些病人可出现局部反应，注射部位可有红、肿、痒等不适，于接受治疗第2～3天最为明显，以后逐渐减轻，一周后可自行消失。少数病人可出现亚临床性甲状腺功能减退，其机制未明。个别病人可出现假脑瘤（pseudotumor　cerebri）。假脑瘤亦称特发性高颅压（idiopathic　intracranial　hypertension），其产生与GH制剂影响脑脊液的生成有关。

GH对其他生长障碍性疾病亦有一定的效果。目前FDA已批准用GH治疗慢性肾衰引起的生长障碍。从现有的资料看，GH可明显改善慢性肾衰儿童（即使是必须透析者）的骨骼生长。应该强调的是，对慢性肾衰儿童必须同时治疗其他并发症，否则患儿对GH的反应就很差。曾有人担心GH治疗可能会加速慢性肾衰的发展（GH对很多细胞具有促生长作用），目前的资料初步表明，GH治疗并无此种副作用。现有的研究尚不能肯定GH治疗是否会增加肾移植的排异反应（GH可加强免疫反应）。

GH亦可用于Turner综合征的治疗。美国国家生长协作研究（National　Collaborative　Growth　Study，NCGS）就GH对Turner综合征的疗效进行了评估，该研究观察了230名病人，其平均GH治疗时间为4．3年。结果表明，GH治疗使病人的最终身高较预测身高增加了8．9cm。

关于非GH缺乏性矮身材是否应给予GH治疗目前尚无统一意见。家族性矮身材患儿在实验室检查上并无GH缺乏的证据，但其血IGF－Ⅰ，IGFBP（特别是IGFBP3），GHBP水平均在正常的低限，说明此类患儿GH－IGF－Ⅰ轴仍有轻度异常，故应给予GH治疗。家族性矮身材者GH治疗的近期疗效较好，但其长期效果未明：有人认为可增加最终身高，也有人认为对最终身高无明显影响。GH治疗对其他生长障碍性疾病如骨发育不良、佝偻病、某些遗传综合征等的疗效目前尚不清楚。

2．IGF－Ⅰ　IGF－Ⅰ为GH作用的介导者，故可用以治疗GH缺乏症。由于IGF－Ⅰ可引起低血糖，且其疗效可能不及GH，因此，对GH缺乏症并不主张首选IGF－Ⅰ。IGF－Ⅰ主要用于GH不敏感综合征（特别是Laron综合征）的治疗，这方面目前已有成功的报道。IGF－Ⅰ对Laron综合征的疗效不及GH对GH缺乏症的疗效，原因可能为：GH在刺激产生IGF－Ⅰ的同时也促进IGFBP（主要为IGFBP3）和ALS的生成，后二者在血中通过与IGF－Ⅰ结合而延长IGF－Ⅰ的半衰期，在缺乏GH或机体对GH抵抗时IGF－Ⅰ的半衰期明显缩短，其生物效应因而降低；GH对软骨细胞有直接作用，它可刺激软骨细胞分化并表达IGF－Ⅰ，在缺乏GH或机体对GH抵抗时IGF－Ⅰ因缺少GH的协同作用，其效应遂下降。IA型家族性GH缺乏症极易产生抗HGH抗体，这些病人对重组HGH反应甚差，也应给予IGF－Ⅰ治疗。

3．GHRH　很多GH缺乏症GH的缺乏乃继发于GHRH的不足，故理论上说也可用GHRH治疗。目前已有药用GHRH制剂somatorelin供应，剂量为20～40μg／（kg·d），分2次皮下注射，约半数病该出现生长加速。如采用微型药泵给药（药泵每3小时释放1次），则效果更好。对垂体本身病变引起的GH缺乏症，GHRH制剂无治疗作用。

4．神经递质　某些神经递质对GH缺乏症有治疗作用，目前用于治疗的神经递质有：左旋多巴、溴隐亭及可乐定。曾有人给GH缺乏症患儿口服左旋多巴（15mg，4／d）及溴隐亭（1．25mg，2／d），半年后患儿的身高均有明显增加；用左旋多巴和GH联合治疗GH缺乏症的效果较但用GH为好。这些提示多巴胺能药物对GH缺乏症有一定的治疗作用，此类药物可能是通过增加GH的分泌而发挥作用的，故对下丘脑性GH缺乏症效果较好，对垂体性GH缺乏症则效果不佳。

可乐定对GH缺乏症的疗效尚有争议。有人用可乐定治疗GH缺乏症和家族性矮身材，结果发现受试者均有生长加速；另一些学者则未能重复这一结果。不过，可以肯定的是，可乐定对GH缺乏症即使有效，其效果也不会太强。

5．性激素　很多GH缺乏症伴有性发育延迟，故可给予性激素以助性发育。性激素除能增进性发育外，也能促进身高的增长。男性患者可给予丙酸睾酮或其他雄激素制剂，也可给予HCG，女性则很少用性激素治疗（Turner综合征除外）。性激素不仅促进骨的生长，而且促进骨骺的闭合，故过早使用性激素虽有较好的近期效果，但对病人的最终身高反而不利。有鉴于此，目前主张性激素治疗不宜过早，可在正常青春期起始的年龄开始性激素治疗。

6．甲状腺激素　甲状腺激素可促进骨的生长，故可用以治疗GH缺乏症。有些患儿合并有轻度的甲状腺激素不足，则更有指征使用甲状腺激素。但甲状腺激素亦有促进骨骺闭合的作用，故不可使用过早，且剂量宜小。

7．微量元素　某些微量元素如锌可促进身高的增长，且无大的副作用，故亦可用作GH缺乏症的辅助治疗。常用的有葡萄糖酸锌（35～70mg，2／d）、醋酸锌（15mg，2～3／d）及硫酸锌（40mg，3／d）。

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