常见感染菌群及其处理原则

（一）肿瘤治疗中的易感菌群

在化疗引起的感染中，绝大多数患者感染的微生物都是体内的正常菌群，或者是在皮肤上异位繁殖的细菌。欧洲癌症研究和治疗组织/国际抗生素治疗协作组（internatinal antimicrobial therapy group of the european organization for research and treatment of cancer，IATGEORTC）在20世纪70年代进行的第1个临床试验显示，革兰阴性杆菌为粒细胞减少症患者的主要病原体，以大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌为主；然而，到20世纪80年代中期，感染模式完全转变，革兰阳性菌感染增加。美国检测和控制病原菌流行病学意义项目小组（surveillance and control of pathogens of epidemiologic importance，SCOPEI）从1995年3月至2001年2月对全美进行的成人恶性肿瘤患者感染的研究显示，革兰阴性菌感染的比例从22%降至14%，而革兰阳性菌从1995年的 62%上升到2000年的76%，以凝固酶阴性的葡萄球菌（32%）、金黄色葡萄球菌和肠球菌为主。病原谱转变的确切机制尚不很明确，革兰阳性菌感染增加可能与日常使用中心静脉导管（CVCs），喹诺酮类药物的广泛预防性应用，大剂量阿糖胞苷，以及质子泵抑制药使用的增加等因素有关。近几年的研究显示，凝固酶阴性的葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肠球菌是中性粒细胞减少症患者最常见的革兰阳性菌病原体，而大肠菌群（如大肠埃希菌、克雷伯杆菌及肠杆菌属）和铜绿假单胞菌为最常见的革兰阴性菌病原体。

1.常见的感染菌群

（1）凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci，CNS）：平时寄居于人体皮肤表面，长期以来一直被认为无毒力，无致病力，主要有表皮葡萄球菌和腐生葡萄球菌。大量的研究表明，表皮葡萄球菌是近几年引起医院内感染以及化疗所致的中性粒细胞减少症患者的主要病原菌之一，且耐药菌株也日益增多。皮肤、胃肠道及肺黏膜表面、留置静脉导管和腹腔化疗导管等部位是细菌进入人体的主要途径。绝大多数情况下细菌是患者自身的菌群，但是也有少数报道表明，在化疗集中的单位会发生细菌暴发感染，感染途径可能是空气。

（2）草绿色链球菌（streptococcus viridans）：是口咽部和肠道的正常菌群。以前认为该菌仅容易引起细菌性心内膜炎，但是现在发现它也是中性粒细胞减少症患者的主要病原菌之一。中性粒细胞减少症患者化疗后易发生口腔黏膜炎，细菌经过破损的口腔黏膜进入到人体内，引起持续性感染和败血症。此外，使用大剂量阿糖胞苷、喹诺酮类和某些头孢菌素类抗生素的预防性使用，以及治疗胃炎的H2受体拮抗药等，都与草绿色链球菌感染有关。草绿色链球菌可引起暴发性菌血症，急性呼吸窘迫综合征，肾衰竭，并可致迅速死亡。

（3）肠球菌（enterococcus）：大量的临床研究显示，肠球菌感染已成为医院内感染的主要原因之一，占化疗患者细菌性感染的第3位，其中屎肠球菌（E.faecium）取代粪肠球菌（E.faecalis）成为重症感染的主要病原体。肠球菌主要对万古霉素（或其他糖肽类）、大剂量庆大霉素和β-内酰胺类抗生素产生耐药性。目前，万古霉素耐药菌日益增多，引起医院内菌血症暴发，病死率高，已成为普遍关注的严重问题。有些机构开始应用新的抗革兰阳性菌抗生素，特别是利奈（linezolid）和达福普汀（dalfopristin）。然而，这一战略可能会导致同样的问题，因为越来越多利奈耐药菌出现，成为目前肿瘤化疗患者感染治疗中的一大难题。

（4）耐喹诺酮类药物的大肠埃希菌（quinoloneresistant E.coli）：喹诺酮类药物广泛应用后，耐喹诺酮菌株开始出现。最初发现的耐药菌株有葡萄球菌、肠球菌、假单胞菌属等，耐喹诺酮类药物的大肠埃希菌发生率非常低。1994年，国际抗生素治疗协作组（internatinal antimicrobial therapy group，IATG）于1983-1990年收集的92株大肠埃希菌对喹诺酮类药物都非常敏感，但是1991-1993年收集的40株细菌中，有11株细菌对喹诺酮类药物具有耐药性，而且这些患者都是接受过喹诺酮药物预防性使用的癌症患者。相反，在29例敏感菌株的患者中，仅有1例患者接受过喹诺酮类药物的预防性使用。但最近的Meta分析证实，预防性使用喹诺酮类药物虽然可能增加耐药菌株的发生率，但能明显降低感染发病率及感染相关的病死率。在我国，由于喹诺酮类药物的耐药率增高，2008年卫生部下发通知，喹诺酮类药物应参照药敏结果，应用于消化系统和泌尿系统以外的其他系统；除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。

（5）铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa）：铜绿假单胞菌是一种引起医院感染的重要条件致病菌，曾经是感染中性粒细胞减少症患者的第一位原因。该菌引起的败血症占革兰阴性杆菌败血症的第3位至第4位，病死率则居首位。大量临床研究证实，预防性应用氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌治疗效果好，至20世纪80年代，铜绿假单胞菌引起的感染明显下降。随着预防性用药的增加，铜绿假单胞菌耐药菌株日益增多，故一旦细菌培养阳性，即应进行药敏测定。目前常采用β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类联合治疗。

2.针对最常见致病菌制定相应的对策　在临床实践中，除了以上常见的细菌外，其他任何细菌均可以引起患者的机会性感染。由于不同国家、不同地区、不同医院感染的致病菌存在较大差异，各医院要以本单位的最常见致病菌为主，制定相应的对策。

由于中性粒细胞减少症患者感染进展迅速，早期细菌感染不易识别，所以患者一旦有发热的临床表现，即应给予经验性抗生素治疗。若患者无发热，但有与感染相似的临床症状和体征，也应予经验性抗生素治疗。

美国NCCN认为，选择治疗方案时应考虑到以下因素。

（1）应对患者感染进行高危、低危的风险评估。

高危患者主要为：①住院患者；②同时伴发急危重疾病，一般状况差；③严重的中性粒细胞减少，≤0.1×109/L（100/mm3）持续时间超过7天；④肝肾功能异常；⑤肿瘤不能控制或继续恶化；⑥临床表现为肺炎或其他复杂性感染等。

低危患者主要为：①门诊患者；②无伴发急危重疾病，一般状况好；③严重的中性粒细胞减少，≤0.1×109/L（100/mm3），持续时间不超过7天；④肝肾功能正常等。

（2）进行细菌培养和药敏试验，选择敏感抗生素。

（3）最常见的感染病原体，包括耐药菌，如产广谱β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌、耐万古霉素的肠球菌（VRE）以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）等。

（4）评估可能的感染部位。

（5）选择广谱抗生素，包括覆盖抗假单胞菌的抗生素。

（6）评估患者病情是否稳定。

（7）近期抗生素使用情况（包括预防用药）。

2009年美国NCCN推荐的治疗方案为：对于发热性中性粒细胞减少患者的首次抗生素选择，低危患者可以口服环丙沙星和阿莫西林/克拉维酸，高危患者静脉应用抗生素选择有以下3种方案。①单药治疗方案：主要选择广谱抗假单胞菌的头孢菌素（头孢吡肟或头孢他啶）、碳青霉烯类（亚胺培南或美洛培南）或哌拉西林/他唑巴坦等。②不含万古霉素的两药联合方案：主要选择氨基糖苷类加抗假单胞菌的青霉素（有或无β-内酰胺酶抑制药）；或环丙沙星加抗假单胞菌的青霉素；或氨基糖苷类加广谱抗假单胞菌的头孢菌素类（头孢吡肟或头孢他啶）。③在有特定指征的情况下，上述两种治疗方案可加用万古霉素。若治疗3～5天后患者不发热，则根据病原体调整治疗方案，若未发现病原体，患者可继续以往抗生素治疗。若治疗3～5天患者仍发热，同时未发现特异病原体感染，应重新对患者进行评估，若患者情况无变化，继续抗生素治疗；若患者病情恶化，应改变治疗方案，必要时加用万古霉素；若治疗5～7天后患者仍发热，应加用抗真菌治疗。关于抗生素治疗的持续时间，目前尚无一致意见，应根据病情决定。美国IDSA指南认为，不加万古霉素的单药、两药联合与加用万古霉素的两药或三药联合治疗疗效相似。目前认为，如果无临床和实验室证据支持病毒感染，不推荐抗病毒治疗。

使用重组髓细胞集落刺激因子进行治疗，是治疗中性粒细胞减少症的重要方法，在化疗药物引起的粒细胞减少症方面，具有重要意义。目前国内外使用的药物主要有：①粒细胞集落刺激因子（rhGCSF），剂量为2～5 mg/（kg·d）；②粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这些药物的主要作用是减轻粒细胞减少症的程度，缩短病程，从而避免感染。也可以使化疗过程完成，不至于中途中断或延迟下一个疗程的治疗。临床上应用CSF包括预防性应用和治疗性应用。美国NCCN、美国临床肿瘤学会（American society of clinical oncology，ASCO）及欧洲癌症研究和治疗组织（EORTG）指南均认为，如果化疗后发生中性粒细胞减少伴发热的机会＞20%，就应预防性使用G-CSF。Meta分析证实，预防性应用CSF可降低感染的发生率及中性粒细胞减少症的患病风险。在一项包括3 493例实体性肿瘤及淋巴瘤患者预防性使用G-CSFs的17个随机试验的Meta分析中，预防性使用G-CSF降低了中性粒细胞减少症伴发热的患病风险，提高了化疗相关剂量强度。这项研究也第一次报道了预防性使用G-CSF可以大幅降低感染相关的死亡率及化疗过程中的早期死亡率。与预防性使用相比，支持在中性粒细胞减少症伴发热的患者中应用CSF作为抗生素治疗的辅助治疗的证据尚不充分。在一项包括13个试验的1 518名患者进行的Meta分析中，Clark及其同事报道，治疗性使用CSF时，患者住院时间缩短，中性粒细胞恢复时间缩短，但是总体生存率并无改善。在较早（2002）的一项分析中，有人发现CSF使用与否，其病死率并无差异。目前认为，在患者出现感染相关的并发症时应考虑使用CSF。

（二）真菌感染

与真菌感染（fungal infections）相关的高危因素有长期使用广谱抗生素（＞7天）、长期静脉插管、近期手术史、化疗导致的中性粒细胞减少症、免疫抑制药治疗、营养过度、患者年老及体质虚弱等。患者一旦合并了真菌感染，病死率可以高达80%以上。在临床上，多数患者因为未得到及时诊断及处理而导致死亡。

白假丝酵母菌是引起妇科肿瘤患者真菌感染的最常见致病菌，多起源于人体内部，也可以在医院内由不同的个体相互传染。主要引起浅表或深部的白假丝酵母菌病。假丝酵母菌病可能是原发感染，但更多为细菌感染后的继发感染。对于抗生素治疗无效的发热，应考虑真菌感染。除了发热，可能无其他症状，也可能有寒战和低血压表现，与细菌感染很相似。在活检证实播散性假丝酵母菌病的患者中，50%的患者血培养为阳性。诊断真菌感染往往很困难，医师必须能够区别侵入性真菌病和真菌定植，因前者必须治疗，而后者不必治疗。从尿液、痰液或切口培养出真菌并不一定意味着真菌具有致病性，必须依靠临床判断来决定是否需要治疗。一般来说，无菌部位（诸如血液、脑脊液、胸腔积液或腹水）真菌培养阳性，应考虑侵入性感染。另外，阻塞的胆汁或尿道分泌物培养阳性也应考虑真菌有致病性。然而，大多数标本很难区分定植和感染。脓尿的存在与否是最简单、最可靠的鉴别指标。无脓尿很可能只是定植，不需要治疗。对这种患者，应重复尿分析和尿培养以进一步证实诊断。

真菌感染的临床表现无特异性，获得确诊的证据相当困难，难以早期诊断，常延误治疗导致病情恶化甚至死亡。由于肿瘤患者免疫力十分低下，多数患者往往是真菌感染与细菌感染同时存在，而细菌感染往往掩盖了真菌感染的症状。在使用广谱抗生素，细菌感染被控制后，真菌感染才显露出来，表现为持续性的反复发热。所以对中性粒细胞减少伴发热且广谱抗生素治疗无效的患者进行早期经验性治疗十分必要，因其可以改善真菌感染预后及防止真菌感染的发生。在这些患者中，真菌感染发生率可达30%左右。IDSA指南推荐，对经抗生素治疗，但发热超过5天的患者应采用经验性抗真菌治疗。

目前，经验性抗真菌治疗已被大家所接受。常用的抗真菌药有两性霉素B、脂质体两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑等药物。近年来棘白菌素类药物（echinocandin）的出现为抗真菌治疗提供了新的选择，其中卡泊芬净（caspofungin）是迄今获准上市的第一个棘白菌素类新型抗真菌药物。棘白菌素类属乙酰环六肽类，为1，3-β-D葡聚糖合成酶抑制药，可抑制真菌细胞壁的合成。哺乳类细胞无细胞壁，故该类药物对人体的毒性较低。卡泊芬净对假丝酵母菌属，包括白假丝酵母菌（包括氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药菌株）、非白假丝酵母菌（如热带、光滑菌、近平滑、克柔等）和曲霉属等均有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌亦有作用，但对隐球菌属、镰刀菌属、毛孢子菌、皮肤癣菌、接合菌亚纲等真菌无作用。该药于2004年10月被FDA批准用于侵袭性真菌病（包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的真菌血症）、抗真菌疗法无效或不能耐受患者的侵袭性曲霉菌病以及持续粒细胞缺乏伴发热患者疑似真菌感染者的经验性治疗。Mora Duarte等报道，卡泊芬净对侵袭性真菌病的疗效和两性霉素B相当，但毒性作用轻。Walsh等组织了一项随机性双盲多中心临床试验，对中性粒细胞减少的发热患者经验性抗真菌治疗的疗效进行比较，结果发现两组（卡泊芬净组与脂质体两性霉素组）治愈率相似，但卡泊芬净治疗组（556例）的生存率高于脂质体两性霉素B（539例），不良反应的发生率也显著低于脂质体两性霉素B。因经验性抗真菌治疗可能造成过度治疗、不必要的花费及可能出现的药物毒性作用，近年来提出了抢先抗真菌治疗方法（pre-emptive antifugal therapy）。此法主要针对临床诊断侵袭性真菌感染的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，应立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多。到目前为止，没有明确的证据支持抢先治疗与经验性治疗一样安全。

总之，在妇科肿瘤患者采取各种治疗前后，应对感染风险进行评估，警惕感染的发生。对已发生感染者，应进行细菌培养及药敏试验，根据病原体选择敏感抗生素，密切观察治疗效果，必要时更改抗生素。对脓肿形成者应及时引流，在抗感染同时，注意患者一般状况。对中性粒细胞减少伴发热的患者，抗生素治疗无效时，应考虑真菌感染的可能性，及时应用经验性抗真菌治疗。对化疗患者，若中性粒细胞减少，应及时应用粒细胞集落刺激因子。肿瘤感染的及时诊断、正确治疗可有效减少感染并发症，从而提高肿瘤患者的生存率，并为肿瘤进一步治疗打下良好基础。

（范爱萍　薛凤霞）