Ⅲ类抗心律失常药

Ⅲ类抗心律失常药是近年备受重视的抗心律失常药，包括胺碘酮、索他洛尔、决奈达龙等。本节主要介绍临床上较常使用的胺碘酮、索他洛尔。

一、胺 碘 酮

【药理作用】

对多种心肌细胞膜钾通道有抑制作用，可表现出Ⅰ～Ⅳ类所有抗心律失常药物的电生理作用。如阻断钾通道，胺碘酮可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr），特别是开放状态的IKs。明显延长APD和ERP。

轻度阻断钠通道，但没有Ⅰ类抗心律失常药物所特有的促心律失常作用。对钙离子通道亦有抑制作用。另外胺碘酮尚有非竞争性拮抗α、β肾上腺素能受体作用和扩张血管平滑肌作用，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。因此静脉注射能明显降低血压，对心排血量无明显影响。

另胺碘酮有类似β2受体阻断药的抗心律失常作用，但作用较弱，因此可与β2受体阻断药合用。

【药动学】

胺碘酮的药动学的最大特点是吸收慢，半衰期长，且个体差异大。口服给药吸收缓慢，6～8h后血药浓度达高峰。生物利用度约40%。静注后5～10min起效，停药可持续20min至4h。吸收后药物迅速分布到各组织器官中，表观分布容积大，达60L／kg。主要通过肝脏代谢，几乎不经肾脏清除，可用于肾功能减退的患者且无需调整剂量。胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效。静脉注射显示Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅳ类的药理作用较快，Ⅲ类药理起效时间较长。胺碘酮清除半衰期长，长期口服治疗后清除半衰期可长达60余天。

【适应证】

1．胺碘酮在快速室性心律失常中的应用

（1）用于控制血流动力学稳定的单形性室性心动过速、不伴QT间期延长的多形性室性心动过速和未能明确诊断的宽QRS波心动过速。尤其适用于严重心功能受损的患者。

注：★　静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异。

★　使用最好不超过3～4d，应特别注意使用大静脉，最好是中心静脉给药。

★　GESICA、CHF-STAT试验表明：胺碘酮在防治心力衰竭（EF＜0．40）、室性心律失常上优于其他抗心律失常药物。

★　用于持续室性心动过速和心室颤动可以改善电转复的效果。经常规心肺复苏应用肾上腺素和电复律无效的患者，应首选静脉胺碘酮，剂量是300mg稀释后10min静脉注射完毕，然后再次电复律。

★　EMIAT、CAMIAT试验表明：胺碘酮用于冠心病心肌梗死远期VT／VF（室性心动过速／心室颤动）的防治上，优于其他抗心律失常药物。

（2）用于有器质性心脏病的室性早搏（简称室早）和非持续性室性心动过速。虽然单个临床试验没有证实胺碘酮能够减少总死亡率，但多数证实可明显减少心律失常死亡，荟萃分析显示也可使总死亡率明显下降。

对于有潜在恶性心律失常的患者，可直接口服负荷量直至维持治疗。起始负荷剂量不必很大，可以采用目前常规的做法：即200mg、每日3次，共5～7d；200mg、每日2次，共5～7d；以后200（100～300）mg、每日1次维持。

2．胺碘酮在心房颤动中的应用 心房颤动是最常见的心律失常，而且患病率随年龄增长而增加。与其他药物或安慰剂对比，胺碘酮对心房颤动的疗效较好，也适用于各种临床情况。

多中心临床试验证明：在心肌急性缺血、急性心肌梗死或心功能障碍时，其他抗心律失常药属于禁忌，而胺碘酮并不增加重症心血管病的死亡率，也未促使心功能恶化，使之成为重症情况合并心房颤动时的首选药物。

（1）转复心房颤动中的应用：在重症心血管病合并心房颤动，胺碘酮可作为首选复律药物，Ⅰ类及部分Ⅲ类药物相对禁忌使用。胺碘酮转复心房颤动的有效率各家报道不一，在12h内复律占25%～89%，不良反应占7%～27%。胺碘酮转复的用量不主张用量过大，明显小于恶性室律失常者。

注：★　虽然可以行直流电复律，但胺碘酮转复窦性心律的效果和安全性已被众多试验证实。据2002年欧美制定关于心房颤动的治疗指南：无论是7d以上或7d以内的心房颤动（7d上下是划分阵发性或持续性心房颤动的界限），胺碘酮都是充分证实有效的转复药物。

（2）心房颤动后维持窦性心律的应用：多数抗心律失常药物在6～12个月时能够保持窦性心律者不及50%，而胺碘酮仍有50%～73%可以维持。国内临床经验表明，对心房颤动往往只需较小剂量即可保持窦性心律，如200mg隔日1次或200mg／d、每周5d。用胺碘酮期间，如果仅有偶尔的发作，发作时频率不快，持续时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持。

（3）控制房颤心室率的应用：已不能转复的心房颤动应该将心室率控制到合理范围，安静时60／min左右，一般活动时70～80／min。首选药物为β受体阻滞药或钙拮抗药。有心功能降低时宜选洋地黄制剂。胺碘酮口服或静脉给药，虽然也可减慢心室率，但长期应用可能有一定副作用，并且与华法林等药物有相互作用。

3．胺碘酮在心肌梗死中的应用

（1）对于急性心肌梗死伴发快速室上性心律失常的应用：急性心肌梗死伴发心房颤动及心房扑动时胺碘酮应用原则相同。如血流动力学尚稳定者可静脉推注胺碘酮，或复律后窦律不稳定者亦可静脉推注胺碘酮处理。复律后可口服用于维持窦性心律，避免心房颤动复发。急性心肌梗死后恢复期需对心房颤动持续或复发倾向做进一步评价，以决定是否需要长期。

（2）对于急性心肌梗死伴发室性快速心律失常的应用：ACC／AHA在ST段抬高心肌梗死的治疗指南中指出，在血流动力学稳定的患者（无心绞痛、低血压、肺水肿等），静脉注射胺碘酮为首选，未推荐利多卡因的应用。

注：★　EMIAT研究表明：胺碘酮应用于心肌梗死后LVEF≤40%的患者，对全因死亡率和心血管性死亡无影响，但可以使心律失常性死亡降低35%。

4．胺碘酮在心力衰竭合并心律失常时的应用 胺碘酮用于慢性心力衰竭合并心律失常或猝死的治疗及预防，安全性高于其他抗心律失常药物，但与某些抗心力衰竭药物合用时，尤其与利尿药、洋地黄联合应用，有可能表现出促心律失常作用，甚至发生TdP。因此在心力衰竭中应用胺碘酮要注意观察及随访，随时调整剂量。

【剂量及用法】

1．恶性室性心律失常的预防

（1）非可逆原因引起的心室颤动或室性心动过速，在复律后为预防复发常需在静脉用药后继续口服维持。

（2）非持续性阵发性室性心动过速的治疗和预防，胺碘酮口服亦属优选药物之一：①起始负荷量800～1 600mg／d，分次服用，共2～3周，宜在住院期内开始应用。②维持用量一般不宜超过400mg／d，女性或低体重者可减至200～300mg／d维持。③对已置入ICD者，合并应用小剂量胺碘酮（200mg／d）可以减少心室颤动或室性心动过速发作次数，降低室性心动过速的频率，使发作时易于耐受。

2．持续性室性心动过速 对于血流动力学尚稳定的持续性室性心动过速，胺碘酮亦可作为药物复律的选择之一。①首剂静脉用药150mg，用5%葡萄糖稀释，于10min注入。②首剂用药10～15min后如仍不见转复，可重复追加150mg静脉注射，用法同前。③维持用药同心室颤动或无脉性室性心动过速者。

3．心室颤动或无脉性室性心动过速的抢救 经连续3次有效放电除颤并在加用肾上腺素后再次除颤未能成功复律者：①即刻用胺碘酮300mg静脉注射，以5%葡萄糖稀释，于10min内静推，然后再次除颤。②如仍无效可于10～15min后重复追加胺碘酮150mg，用法同前。③心室颤动转复后，胺碘酮可静脉滴注维持量。在初始6h内以1mg／min速度给药，随后18h内以0．5mg／min速度给药，在第1个24h内用药总量（包括静脉首次注射、追加用量及维持用药）一般控制在2 000mg以内。第2个24h及以后的维持量一般推荐720mg／24h，即0．5mg／min。维持量的用法要根据病情行个体化调整。

4．心房颤动的治疗与预防复发 ①负荷量：600mg／d或400mg／d，分次服用7～14d；②维持量：100～300mg／d；③病情严重、心房颤动室率较快时，静脉注射胺碘酮可有效地控制心室率。

注：★　胺碘酮的使用剂量，一般说老年人、女性、体重轻、室上性心动过速、心房颤动的患者用量小，重症心力衰竭者耐量小。

过去使用剂量较大，维持量在400～600mg／d，现在多偏向小剂量100～300mg／d维持。

目前国内外都没有明确地统一胺碘酮的使用剂量。

【不良反应】

1．心血管系统 窦性心动过缓、窦性停搏、房室传导阻滞；偶有QT间期延长伴扭转型室性心动过速；主要见于低血钾和并用其他延长QT间期的药物时。

2．甲状腺 可有甲状腺功能紊乱（甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退）。

3．肝脏 肝炎或脂肪浸润，转氨酶增高。

4．呼吸系统 主要产生过敏性肺炎，肺间质或肺泡纤维性肺炎，肺泡及间质有泡沫样巨噬细胞等。

5．神经系统异常 有小脑性共济失调，表现为感觉异常的末梢神经炎、睡眠障碍，偶有记忆力下降。

6．其他 如静脉推注有低血压反应，长期静点可诱发静脉炎，因此应选用大静脉。

【禁忌证】

1．严重窦房结功能异常者。

2．二度或三度房室传导阻滞者。

3．心动过缓引起晕厥者。

4．各种原因引起肺间质纤维化者。

5．对本品过敏者。

【药物相互作用】

1．可增加华法林的抗凝作用。

2．与β受体阻滞药或钙通道阻滞药合用可加重窦性心动过缓、窦性停搏及房室传导阻滞。

3．增加血清地高辛浓度，亦可能增高其他洋地黄制剂的浓度达中毒水平，当开始用本品时洋地黄类药应停药或减少50%，本品有加强洋地黄类药对窦房结及房室结的抑制作用。

4．与排钾利尿药合用，可增加低血钾所致的心律失常。

5．可抑制甲状腺摄取123I、133I及99mTc。

二、索他洛尔

【药理作用】

本药既有Ⅲ类抗心律失常药物特性（延长动作电位时程），又兼具Ⅱ类β受体阻滞药的作用（非选择性β1、β2受体拮抗药）。

其中Ⅲ类电生理的效应如延长心房肌、心室肌及房室旁路的前向和逆向传导的有效不应期，延长心房和心室单相动作电位时程，但对心房、心室及浦肯野纤维的传导速度无影响。

Ⅱ类的效应如可以降低房室结传导。

本品的用药特性反映在心电图上为PR、QT及QTc间期延长，但QRS时限无明显变化。

【药动学】

口服生物利用度超过90%，口服后2．5±0．98h达到峰值，2～3d后达到稳态血药浓度，半衰期为10～20h，主要经肾脏排泄，肾功能障碍时清除率下降，因此用药需根据肾功能情况来调节本要用量。

【适应证】

转复，预防室上性心动过速，特别是房室结折返性心动过速也可用于预激综合征伴室上性心动过速及心房扑动、心房颤动。

各种室性心律失常，包括室性早搏、持续性及非持续性室性心动过速。

急性心肌梗死并发严重心律失常。

【剂量及用法】

口服为：80～160mg／d，分2次服用，从小剂量开始，逐渐加量。室性心动过速可160～480mg／d。但肾功能不全应减少剂量。

静脉为：0．5～1．5mg／kg体重，稀释于5%葡萄糖20ml，10min内缓慢推注，如有必要可在6h后重复。

本品具有明显个体差异，用药剂量必须根据病人的治疗反应和耐受性而定。

【不良反应】

本品最严重的不良反应是致心律失常作用，可表现为原有心律失常加重或出现新的心律失常，严重时可出现扭转型室性心动过速、多源性室性心动过速、心室颤动，多与剂量大、低钾、Q-T延长、严重心脏病变等有关。

与β受体阻滞药作用相关的有心动过缓、低血压、支气管痉挛等。

【禁忌证】

心动过缓心率＜60／min的病态窦房结综合征。

二度或三度房室传导阻滞（除非安放了有效的心脏起搏器）。

低血压、休克、先天性或获得性QT间期延长综合征。

未控制心力衰竭及过敏者。

【药物相互作用】

1．与其他Ⅰa、Ⅱ、Ⅲ类抗心律失常药同用时有协同作用。

2．与钙拮抗药同用时可加重传导障碍，进一步抑制心室功能，降低血压。

3．与儿茶酚胺类药（如利血平、胍乙啶）同用产生低血压和严重心动过缓。