非水溶液的酸碱滴定

在水以外的溶剂中进行滴定的方法称为非水滴定法 （nonaqueous titration）。

滴定分析一般都在水溶液中进行，水对许多物质的溶解能力强，价廉、安全、挥发小、易于纯化。但对一些很弱的酸、碱，由于其离解常数小于10－7，在水溶液中进行滴定时，没有明显的终点突跃，不能准确滴定；许多有机试样难溶于水，也不能在水溶液中直接滴定；某些混合酸、碱在水中无法实现分别滴定。为了解决这些问题，可采用非水溶剂 （包括有机溶剂与小含水的无机溶剂）作为滴定介质，从而扩大了滴定分析的应用范围。

除溶剂较为特殊外，非水滴定法具有一切滴定分析所具有的准确、快速、不需要特殊设备等优点，因而已被各国药典和其他常规分析所采用，是滴定分析的一个重要方法。

非水滴定法除酸碱滴定外，还有氧化还原滴定、配位滴定和沉淀滴定等，但在药物分析中，以非水酸碱滴定的应用最广。近年来对非水酸碱滴定的理论和应用的大量研究，为这一方法奠定了良好的基础。

4．6．1 溶剂的性质与作用

通常情况下，任何一种溶质溶于给定的溶剂中，其酸碱性都将受到溶剂的离解程度、酸碱性及极性等因素的影响。了解溶剂的这些性质与酸碱平衡的关系，有助于选择适宜的溶剂，达到提高溶质的酸碱强度或区分溶质酸碱强度、增大酸碱滴定突跃的目的。

1．溶剂的离解性

常用的非水溶剂中，有的能离解，有的不能离解。能离解的溶剂称为离解性溶剂，如甲醇、乙醇、冰醋酸等；不能离解的溶剂称为非离解性溶剂，如苯、三氯甲烷、甲基异丁酮等。在离解性溶剂中，存在下列平衡：

KHSa为溶剂的固有酸度常数 （intrinsic acidity constant），是HS给出质子能力的量度；KHSb为溶剂的固有碱度常数 （intrinsic basicity constant），是HS接受质子能力的量度。

合并两式，即得溶剂的质子自递反应：

因此，在离解性溶剂中，实际上同时存在上述两个平衡，其中一种分子溶剂起酸的作用，另一分子溶剂起碱的作用。由于自身质子转移的结果，形成了溶剂合质子 （H2S＋）和溶剂阴离子 （S－）。将KHSa与KHSb相乘，可得：

由于溶剂自身离解很弱，［HS］可看作定值，故定义：

KHSs称为溶剂的质子自递常数 （或自身离解常数），在一定温度下为一常数。溶剂水的质子自递常数KH2 Os就是我们熟悉的水的离子积常数Kw：

其他离解性溶剂与水相似，如乙醇的自身质子自递反应为：

其质子自递常数KC2 H5 OHs＝［C2H5OH2＋］［C2H5O－］＝7．9×10－20（25℃）

在一定温度下，不同溶剂由于其离解程度不同而有不同的质子自递常数。常见的几种溶剂的KHSs列于表4－7。

表4－7 常见离解性溶剂的质子自递反应及其质子自递常数 （25℃）

同一酸碱反应，其完全程度与所在溶剂的离解性有密切关系。这可以比较在水和乙醇这两种质子自递常数不同的溶剂中，强酸与强碱反应的平衡常数得出。

在水溶液中，强酸与强碱的反应是溶剂H2O质子自递反应的逆反应：

在乙醇中，强酸与强碱的反应也是溶剂C2H5OH质子自递反应的逆反应：

KH2 Ot，KC2 H5 OHt分别为在两种溶剂中强酸与强碱反应的平衡常数。

可以看出，强酸与强碱在乙醇中反应的平衡常数值远比在水中的大，反应进行得更完全。因此，同一酸碱滴定反应，在质子自递常数小的溶剂中比在质子自递常数大的溶剂中进行得更完全，滴定突跃范围也更大 （见表4－8）。

表4－8 在水中和乙醇中强碱滴定强酸 （0．1 mol／L）的突跃范围

从表4－8可知，p Ks越大 （Ks越小），计量点后 （＋0．1％）的p H＊（p H＊表示溶剂化质子浓度的负对数）也越大，因此滴定突跃范围也就越大，滴定终点越敏锐。对于在Ks大的溶剂中突跃小、反应不完全的酸碱滴定，在Ks小的溶剂中有可能进行完全并有明显的滴定突跃。例如，在水中不能被准确滴定的酸、碱，在Ks较小的乙醇中就有可能被准确滴定。可见，离解性溶剂的质子自递反应是影响溶液中酸碱滴定反应的重要因素。

有些溶剂虽然离解，但无溶剂化质子产生。例如，醋酐有以下离解平衡：

在醋酐中的醋酐合乙酰阳离子（CH3CO）3O＋具有比醋酸合质子CH3COOH2＋具更强的酸性，因此，在冰醋酸中显极弱碱性的化合物在醋酐中仍可能被准确滴定。

2．溶剂的酸碱性

溶剂的酸碱性强弱可用相应的酸度常数Ka和碱度常数Kb来衡量。以HA代表酸，B代表碱，根据酸碱质子理论存在以下平衡：

若酸HA溶于质子性溶剂HS中，则发生下列质子转移反应：

总反应：

则反应的平衡常数为：

上式表明，酸HA在溶剂HS中的酸强度取决于HA的固有酸度和溶剂HS的固有碱度，即取决于溶质给出质子的能力和溶剂接受质子的能力。

同理，碱B在质子性溶剂HS中的平衡为：

反应的平衡常数为：

因此，碱B在HS中的碱强度取决于B的固有碱度和HS的固有酸度，即取决于溶质接受质子的能力和溶剂给出质子的能力。

例如，某酸HA的固有酸度常数KHAa＝1．0×10－3，在介电常数相同而固有碱度常数不同的两种溶剂HS（KHAb＝1．0×10－3）和HS＊（KHS＊b＝1．0×103）中，其酸强度分别为：

故酸HA在固有碱度小的溶剂HS中显较弱的酸性，而在固有碱度大的溶剂HS＊中则显较强的酸性。

由此可见，酸碱强度不仅与自身的酸碱性有关，而且也与溶剂的酸碱性有关。水溶液中的弱酸溶于碱性溶剂中，可增强其酸性；水溶液中的弱碱溶于酸性溶剂中，可增强其碱性。

3．溶剂的极性

电解质在溶剂中的离解通常分电离和离解两个步骤：

在电离中，HA将质子转移给溶剂分子形成离子对，在溶剂分子的进一步作用下，发生离解形成溶剂合质子及溶剂阴离子，离子对中离子问势能的近似关系可用下式表示：

式中，r是两电荷中心之间的距离，D代表溶剂的介电常数，Z＋和Z－分别是正负离子的价数，e为单位离子电荷数。可见，溶剂中带相反电荷离子间静电相互作用的势能与溶剂的介电常数成反比。极性强的溶剂介电常数大 （如水，D＝78．5），极性弱的溶剂介电常数小 （如苯，D＝2．285）；溶质在介电常数较大的溶剂中较易离解，而在介电常数较小的溶剂中较难离解，多以离子对的形式存在。常见溶剂的介电常数 （D）见表4－9。

表4－9 常见溶剂的介电常数 （D）

同一溶质，在其他性质相同而介电常数不同的溶剂中，会由于离解的难易不同而表现出不同的酸碱强度。例如醋酸分别溶于水和乙醇这两种酸碱性相近的溶剂中时，在高介电常数的水中，部分醋酸分子电离并离解，形成溶剂合质子 （H3O＋）和醋酸根离子（Ac—）；而在低介电常数的乙醇中，则只有很少一部分的醋酸分子离解成离子，多数以离子对的形式存在。因此醋酸在水中的酸度比在乙醇中的大。

溶剂的介电常数对带不同电荷的酸或碱的离解作用具有不同的影响。电中性分子的酸或碱、阴离子酸及一价阳离子碱等，在离解时伴随正负电荷的分离，其离解作用随溶剂的介电常数D增大而增强；二价和三价阳离子酸以及二价和三价阴离子碱，在离解时存在相同电荷之间的分离，相同电荷之间的斥力只有在溶剂的介电常数D减小时才能增强，故它们的离解常数随溶剂的介电常数D减小而增大；一价阳离子酸和一价阴离子碱的离解作用不存在不同电荷离子的分离，故对溶剂的介电常数D的变化并不敏感。例如， NH4＋，Ac—的离解过程中，并无离子对形成：

在酸碱滴定中，常常利用溶剂介电常数对某些酸 （或碱）强度影响程度不同的性质来消除共存离子的干扰，以提高选择性。例如，H3BO3与NH4＋在水溶液中是两种酸强度相差不大的弱酸，故在H3BO3存在时，不能在水溶液中用酸碱滴定法准确滴定NH4＋。如果选用介电常数较水低的乙醇，H3BO3的离解度减小约106倍，NH4＋在乙醇中的离解度与在水中的相近，加之乙醇的质子自递常数较水小，在乙醇中的酸碱反应比在水中进行得更完全。因此，能在H3BO3存在的乙醇溶液中准确滴定NH4＋。

在非水滴定法中，为了使试样易于溶解并得到明显的滴定突跃，常使用介电常数合适的混合溶剂以达到滴定分析的要求。混合溶剂的介电常数可近似地由下式计算：

式中，D混代表混合溶剂的近似介电常数；S1％，S2％，…，Sn％分别代表各溶剂的体积百分率；D1，D2，…，Dn分别代表各溶剂的介电常数。

【例4－10】计算由20 m L苯与10 m L醋酐所组成的混合溶剂的介电常数。

解：已知苯的D＝2．285，醋酐的D＝20．5，则：

4．溶剂的拉平效应与区分效应

HCl O4，H2SO4，HCl和HNO3四种矿酸，在水中都是强酸，存在以下酸碱反应：

按酸碱质子理论，上述反应中溶剂水为碱，水接受它们给出的质子生成相应的共轭酸——H3O＋，这些强酸给出质子后成为其共轭碱——Cl O4－，HSO4－，Cl－，NO3－。这些酸碱反应向右进行得十分完全，即不论上述矿酸的固有酸度常数有多大区别，但溶于水后，其固有酸强度的差异已不能表现出来，都被拉到H3O＋的强度水平，结果使它们的酸强度均相等。溶剂的这种将各种不同强度的酸 （或碱）拉平到溶剂化质子 （或溶剂阴离子）的水平的作用称为拉平效应 （leveling effect），具有拉平效应的溶剂称为拉平性溶剂 （leveling solvent）。例如，水是上述矿酸的拉平性溶剂。

若将上述矿酸溶于醋酸，由于HAc的碱性比水弱，所以上述四种矿酸在醋酸中的质子转移反应进行得不完全，并且在程度上有差别：

由上到下反应越来越不完全，这显示出四种酸强度的不同。溶剂HAc的这种能区分酸碱强弱的作用称为区分效应 （differentiating effect），具有区分效应的溶剂称为区分性溶剂 （differentiating solvent）。所以，HAc是上述四种酸的区分性溶剂。

溶剂的拉平效应和区分效应实际上是溶剂与溶质间发生质子转移反应的结果，与溶剂和溶质的酸碱相对强度有关。例如，水既是上述四种酸的拉平性溶剂，也是这四种酸与HAc的区分性溶剂，因为在水中，HAc的质子转移反应进行得不完全，显弱酸性；又如，HAc虽然是上述四种酸的区分性溶剂，但由于醋酸的酸性较强，氨、乙二胺、乙胺等在HAc中夺取质子的反应进行得十分完全，其碱强度均被拉到离子Ac－的强度水平，因此HAc也是这些碱的拉平性溶剂。

同样，碱性较强的溶剂对酸也有拉平效应。例如，HCl，HAc在液氨溶剂中，其酸强度均被拉到NH4＋水平，因此氨是HCl，HAc等酸的拉平性溶剂。

溶剂的拉平效应和区分效应与多种因素有关，除溶剂的酸碱性外，主要还有溶剂的介电常数和质子自递常数等。

若溶剂的酸碱度接近，D大的拉平效应较强，D小的区分效应较强。例如，对于冰醋酸和甲酸，冰醋酸的D（D＝6．15）较甲酸的D（D＝58．5）小得多，冰醋酸对HCl O4， H2SO4，HCl等的区分效应比甲酸强得多。

质子性溶剂的质子自递常数Ks的大小也直接影响着其拉平效应与区分效应。当溶剂的Ks很大时，不可能容纳强度相差很大的酸碱同时并存；反之，Ks很小时，不同强度的各种酸碱在其中有可能彼此分开。

因此，拉平效应与区分效应是相对的。一般来说，酸性溶剂是碱的拉平性溶剂，对酸起区分作用；碱性溶剂是酸的拉平性溶剂，对碱起区分作用。区分不同强度的多组分混合酸 （或碱）时，还经常使用某些非质子性溶剂，它们是混合酸 （或碱）的良好区分性溶剂。如高氯酸、盐酸、苯酚等五种不同强度酸的混合液在甲基异丁酮溶剂中，用氢氧化四丁基铵滴定，在其滴定曲线上可观察到五个转折点。高氯酸是比盐酸更强的酸，酸性极弱也能被区分滴定 （见图4－10）。

图4－10 五种混合酸的分别滴定曲线

5．溶剂化效应

溶剂化效应 （solvation effect）就是溶剂分子与溶质分子 （或离子）间的相互作用，它是通过形成氢键或色散作用 （dispersion）来实现的。

质子性溶剂分子常含有—OH，—COOH，—NH2等基团，它们有明显的形成氢键的倾向。溶剂分子在形成氢键时可以有两种情况：接受氢原子作为氢键的接受体 （hydro－gen bond acceptor）；给予氢原子作为氢键的给予体 （hydrogen bond donor）。例如在水中，醋酸分子和醋酸离子分别与水分子形成氢键：

（氧键接受体）

（氢键给予体）

如果溶质分子或离子既有氢键接受体，又有氢键给予体，则有可能在分子内部形成氢键 （内氢键）。例如，水杨酸根离子中的羟基—OH为氢键给予体，羧基—COO－为氢键接受体，从而可以形成内氢键：

水杨酸根由于形成内氢键而稳定，其p Ka＝2．79。水杨酸的另外两个异构体 （间羟基苯甲酸和对羟基苯甲酸），在结构上不能形成内氢键，它们的酸度常数分别为p Ka＝4．08，p Ka＝4．57，显然水杨酸的酸性要强得多。

在溶液中内氢键形成的程度与溶剂的性质密切相关。溶剂要与溶质中内氢键争夺，形成分子间氢键。溶剂与溶质酸或碱形成氢键的能力越小，溶质形成内氢键的能力越大。例如，非质子性溶剂甲基异丁酮形成氢键的能力很差，该溶剂中水杨酸根离子的酸性就更强。

惰性溶剂和弱极性质子性溶剂分子与溶质之间，主要的相互作用是色散力。由于色散力的溶剂化作用，溶质酸HA在二甲亚砜溶剂中的酸度比在甲醇中强得多。

非质子性溶剂，如乙腈 （D＝36）、二甲亚砜 （D＝47）、硝基甲烷 （D＝36）具有中等的介电常数 （D＞20），酸碱度及形成氢键的能力都很弱。在此类溶剂中，酸与其共轭碱，或碱与其共轭酸之间可形成氢键，即

例如乙腈的介电常数比冰醋酸 （D＝6．4）大得多，在乙腈中形成离子对的现象不显著，如HCl O4在乙腈中就可以得到充分离解。乙腈的溶剂化能力很弱，对酸HA的阴离子A－几乎没有溶剂化作用，而对H＋有一定的溶剂化作用。因此，A－不是通过溶剂化作用，而是通过共轭酸碱之间的氢键形成缔合体而得以稳定，从而使酸HA的表观酸强度增大。

4．6．2 溶剂的分类和选择

1．溶剂的分类

非水滴定法常用的溶剂种类很多，按酸碱质子理论，可分为以下几类。

（1）质子性溶剂

能给出质子或接受质子的溶剂称为质子性溶剂 （protonic solvent）。根据其给出或接受质子能力的大小分为酸性溶剂 （acid solvent）、碱性溶剂 （basic solvent）和两性溶剂（amphoteric solvent）。

①酸性溶剂：给出质子较接受质子能力强的溶剂，酸性比水强。如甲酸、醋酸、丙酸、硫酸等，其中用得最多的是冰醋酸。适于作滴定弱碱的介质。

②碱性溶剂：接受质子较给出质子能力强的溶剂，碱性比水强。如液氨、乙二胺、乙醇胺等。适于作滴定弱酸的介质。

③两性溶剂：接受质子和给出质子能力差不多的溶剂，酸碱性与水相近。如甲醇、乙醇、乙二醇等。这类溶剂的介电常数及质子自递常数比水小，适于作滴定较强酸、碱的介质。

（2）非质子性溶剂

分子无质子自递作用的溶剂，其质子自递常数小到无法用现有的实验方法测定，一般不具有离解性。这类溶剂可分为惰性溶剂和显碱性的非质子性溶剂。

①惰性溶剂：溶剂分子不给出质子也不接受质子，不参与酸碱反应，是共存酸碱良好的区分性溶剂。溶剂本身几乎无酸碱性，痕量杂质 （如水）便足以在实验条件下影响其酸碱度，如苯、卤代苯、四氯化碳、己烷等。惰性溶剂常与质子性溶剂混合使用，以改善样品的溶解性能，增大滴定突跃。

②显碱性的非质子性溶剂：分子中无质子自递作用，与水比较几乎无酸性，亦无两性特征，但有较弱的接受质子的倾向及程度不同的形成氢键的能力，如吡啶、酰胺类、酮类、醚类、酯类、二甲亚砜、腈类等。这类溶剂适于作弱酸或某些混合物的滴定介质。

2．溶剂的选择

从前面讨论的溶剂性质可知，溶质在溶液中的酸碱性与溶剂的酸碱度、自身离解常数、极性等的大小有关。溶剂选择适当就能使滴定反应趋于完全，增大滴定突跃范围，提高滴定的准确度。因此，溶剂的选择是非水滴定的一个重要问题。以下根据非水酸碱滴定的基本原理及滴定分析的要求来讨论溶剂选择的几个原则：

①选择的溶剂应有利于滴定反应在短时间内进行完全。能增强试样的酸性或碱性，不发生逆反应。通常，滴定弱酸时选碱性溶剂；滴定弱碱时选酸性溶剂；滴定混合酸或混合碱时，选具有良好区分效应的溶剂。

②溶剂应能溶解试样及滴定产物，或允许滴定产物为不溶性晶形沉淀。通常，极性物质较易溶于质子性溶剂，非极性物质较易溶于非质子性溶剂。

③溶剂的极性不宜太强，即介电常数不宜太大，否则滴定产物离解度增大，滴定反应不易进行完全，滴定时突跃不明显。通常在Ks较小的溶剂中进行酸碱滴定比在Ks较大的溶剂中终点敏锐。

④为增强溶解样品的能力和锐化终点，常使用混合溶剂。对极性物质，一般选用极性的溶剂使之溶解，然后加适量的弱极性溶液，以达到降低介电常数、锐化终点的目的。常用的混合溶剂一般由惰性溶剂与质子性溶剂按一定比例混合而成。通常有以下三种：

a．由一系列二醇类 （如乙二醇、1，2－丙二醇、二羟二乙醚等）与烃类或卤烃类所组成的混合溶剂。适用于溶解有机酸的共轭碱、生物碱及高分子化合物等。

b．由冰醋酸－醋酐、冰醋酸－苯、冰醋酸－三氯甲烷及冰醋酸－四氯化碳等组成的混合溶剂。适用于弱碱性物质的滴定。

c．由苯－甲醇、苯－吡啶、苯－异丙醇、二甲基甲酰胺－三氯甲烷等组成的混合溶剂。适用于酸性物质的滴定，其中苯－甲醇是滴定羧酸、醋酐、酰氯等的很好的溶剂。

⑤溶剂的纯度要高。非水酸碱滴定时，要求溶剂中不应含有酸性或碱性杂质，否则应加以精制。存在于非水溶剂中的水分，既是酸性杂质又是碱性杂质，对滴定影响很大，应予以除去。

此外，溶剂还要求黏度小、挥发性低、易于精制回收、安全、价廉。

4．6．3 非水滴定法的应用

1．碱的滴定

（1）溶剂

通常滴定弱碱性选择酸性溶剂，以增强弱碱的强度，如冰醋酸、甲酸、丙酸、硝基甲烷等。由于混合溶剂有利于试样溶解并使终点敏锐，对一些难溶试样或终点不太明显的滴定常选用由质子性溶剂和惰性溶剂组成的混合溶剂，如采用冰醋酸－四氯化碳作溶剂，比单用冰醋酸作溶剂的终点更加敏锐。

冰醋酸性质稳定，不受空气影响，由于它的强疏质子性，在水中碱性很弱的物质在冰醋酸中较易质子化，因此是滴定弱碱的理想溶剂。冰醋酸适合于用指示剂 （如结晶紫）法滴定在水中p Kb≤11的碱，对p Kb＞12的极弱碱用指示剂法及电位滴定法的终点均不明显。

市售冰醋酸含少量水分，会影响滴定，所以使用前需加一定量的醋酐除去水分，其反应式为：

从以上反应式可知，水与醋酐反应的化学计量比为1∶1。若用d（CH3 CO）2 COOH表示醋酸的相对密度，m H2 O％表示醋酸中水的质量分数，d（CH3 CO）2 O表示醋酐的相对密度， m（CH3 CO）2 O％表示醋酐的质量分数，则除去1000 m L醋酸中的水分所需要的醋酐体积V计算如下：

例如，要除去1000 m L相对密度为1．05、含水量为0．20％的醋酸中的水分，则需要加入相对密度为1．08，含量为97．0％的醋酐体积为：

（2）标准溶液和基准物质

使用醋酸作滴定介质对矿酸有区分作用，矿酸在冰醋酸中的强度顺序为：高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸。高氯酸在冰醋酸中酸性最强，性质稳定，高氯酸滴定无机及有机碱的产物在冰醋酸中易于溶解，故常采用高氯酸的冰醋酸溶液作为滴定碱的标准溶液。

①0．1 mol／L HCl O4－HAc标准溶液的配制。

市售高氯酸为含HCl O470．0％～72．0％的水溶液，故需加入计算量的醋酐以除去水分。如果配制0．1 mo1／L的HCl O4溶液1000 m L，需要含HCl O472．0％、相对密度为1．75的高氯酸8．0 m L，为除去8．0 m L高氯酸中的水分应加相对密度为1．08、含量为97．0％的醋酐的体积为：

72％高氯酸与有机物接触时遇热极易引起爆炸，和醋酐直接混合会发生剧烈反应，同时放出大量的热。因此在配制时应先用冰醋酸将高氯酸稀释，再在搅拌下缓缓加入适量醋酐，温度控制在25℃以下才能保证安全。

若所测试样易乙酰化，则需用Karl Fischer水分测定法测定标准溶液的含水量，再用水和醋酐反复调节至标准溶液的含水量为0．01％～0．2％，否则过量的醋酐会使测定结果偏低。测定一般试样时，醋酐的量可稍多于计算量，不影响测定结果。

由于高氯酸的冰醋酸溶液在室温低于16℃时会结冰而影响使用，故可采用醋酸－醋酐 （9∶1）的混合溶剂配制高氯酸标准溶液，这样不仅能防止结冰，且吸湿性小。有时也可在冰醋酸中加入10％～15％的丙酸防冻。

②0．1 mol／L HCl O4－HAc标准溶液的标定。

标定高氯酸标准溶液浓度常用邻苯二甲酸氢钾为基准物质，结晶紫为指示剂，滴定反应如下：

③标准溶液浓度的温差校正。

水的膨胀系数较小 （2．1×10－4／℃），一般酸碱标准溶液的浓度受室温改变影响不大。大多数有机溶剂的体积膨胀系数较大，例如冰醋酸约为1．1×10－3／℃，是水的5倍，即温度改变1℃，体积就有0．11％的变化。所以，若高氯酸－冰醋酸标准溶液滴定试样与标定时温差超过10℃时，应重新标定；若温差在10℃以内，可按下式对标准溶液的浓度进行温差校正：

式中，a为冰醋酸的体积膨胀系数，t0为标定时的温度，t1为测定时的温度，c0，c1分别为标定和测定时高氯酸的物质的量浓度。

（3）指示剂

以冰醋酸作溶剂、高氯酸为滴定剂滴定碱时，最常用的指示剂是结晶紫 （crystal vi－olet），结晶紫分子中的氮原子能键合多个质子表现为多元碱，在滴定中，随着溶液酸度的增加，结晶紫由碱式色 （紫色）经由蓝紫、蓝、蓝绿、黄绿色，最终变为酸式色 （黄色）。在不同酸度的介质下其电离平衡为：

在滴定不同强度的碱时，终点颜色不同。滴定较强碱应以蓝色或蓝绿色为终点；滴定较弱碱应以蓝绿色或绿色为终点。终点的判断最好用电位滴定法作对照，以确定终点的颜色，并作空白试验以减小滴定误差。

在冰醋酸中滴定弱碱的指尔剂还有甲基紫 （0．5％冰醋酸溶液，酸式色为蓝色，碱式色为紫色）、α－萘酚苯甲醇 （0．2％冰醋酸溶液，酸式色为绿色，碱式色为黄色）及喹哪啶红 （0．1％甲醇溶液，酸式色为无色，碱式色为红色）等。

α－萘酚苯甲醇 （α－naphthalphenol benzyl alcohol）

喹哪啶红 （quinaldine red）

在非水溶液滴定中，有许多物质的滴定目前还无合适的指示剂，可以用电位法来确定终点。

（4）应用实例

具有碱性基团的化合物，如胺类、氨基酸类、含氮杂环、某些有机碱的共轭酸及弱酸的共轭碱等，大多可用高氯酸标准溶液进行滴定。

①有机弱碱。

有机弱碱，如胺类、生物碱类等，只要其在水溶液中Kb＞10－11，一般都能在冰醋酸介质中用高氯酸标准溶液进行滴定。

例如对于生物碱的含量测定，精密称取生物碱试样40～100 mg于100 m L的锥形瓶中，加5 m L无水冰醋酸溶解，加结晶紫指示剂1滴，用0．1 mol／L HCl O4－HAc标准溶液滴定至绿色。由消耗HCl O4标准溶液的体积计算生物碱的含量。

式中，n为与1 mol生物碱反应H＋的物质的量。

②有机碱的氢卤酸盐。

有机碱一般难溶于水，且不太稳定，因此常将有机碱与酸作用生成盐后再作药用。其中大部分为有机碱氢卤酸盐 （B·HX），如盐酸麻黄碱、盐酸川芎嗪、盐酸小檗碱、氧溴酸东莨菪碱等，这些药物均可在非水溶液中进行滴定。由于氢卤酸在醋酸中酸性较强，所以不能用HCl O4直接滴定有机碱的氢卤酸盐。通常先加入过量的醋酸汞的冰醋酸溶液，使氢卤酸形成在HAc中难电离的Hg X2，而氢卤酸盐则转化为酸性较弱的醋酸盐，可用HCl O4标准溶液进行滴定，反应式为：

例如对于盐酸麻黄碱的含量滴定，盐酸麻黄碱是麻黄生物碱的共轭弱酸，其结构式为：

精密称取盐酸麻黄碱试样0．1～0．15 g，加冰醋酸10 m L，加热溶解，加醋酸汞试剂4 m L，结晶紫指示剂1滴，用0．1 mol／L HCl O4－HAc标准溶液滴定至溶液显蓝绿色为终点，并将结果用空白校正。由消耗HCl O4标准溶液的体积计算盐酸麻黄碱的含量。

2．酸的滴定

（1）溶剂

在水中难溶或酸性极弱 （Ka＜10－7）的物质，不能用氢氧化钠标准溶液直接滴定。若使用比水碱性更强的非水溶剂使其酸性增强后，便可用标准碱液进行滴定。通常滴定不太弱的羧酸时，可用醇类溶剂；对弱酸或极弱酸则可选择比水碱性强的碱性溶剂，如乙二胺、二甲基甲酰胺等。对混合酸中各组分的分别滴定，常选用甲基异丁酮等区分性溶剂，也常常使用一些混合溶剂、惰性溶剂。

（2）标准溶液与基准物质

用于滴定酸性物质的碱标准溶液有醇碱 （甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂及氨基乙醇钠等）、碱性氢氧化物 （氢氧化钾、乙酸钠、邻苯二甲酸氢钾、二甲亚砜钠及三苯甲烷钠等）、氢氧化季胺碱 （氢氧化四丁基铵、氢氧化三丁基铵及氢氧化三乙基丁基铵等）。常用的滴定剂为甲醇钠的苯－甲醇溶液。

①0．1 mol／L甲醇钠的苯－甲醇标准溶液的配制。

取无水甲醇 （含水量在0．2％以下）150 m L，置于冰水冷却的容器中，分次少量加入新切的金属钠2．5 g，待完全溶解后，加适量无水苯 （含水量在0．2％以下）使其成为1000 m L，即得。

甲醇是甲醇钠的共轭酸，用量不宜过多，否则会降低标准溶液的碱度。金属钠与无水甲醇反应剧烈，配制时要充分降温，以保证安全。

②0．1 mol／L甲醇钠的苯－甲醇标准溶液的标定。

标定甲醇钠的苯－甲醇标准溶液常用的基准物质是苯甲酸，以百里酚蓝作指示剂，用甲醇钠标准溶液滴定至蓝色为终点。

式中，V0为滴定空白溶液所消耗的甲醇钠标准溶液的体积 （m L）。

（3）指示剂

①百里酚蓝 （thymol blue）。

适用于在苯、丁胺、二甲基甲酰胺、吡啶及叔丁醇等溶剂中滴定羧酸及中等强度酸时作为指示剂。酸式色为黄色，碱式色为蓝色，变色敏锐。

②偶氮紫 （azo violet）。

适用在丁胺、乙二胺、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、酮类及醇类等溶剂中滴定较弱酸时作为指示剂。酸式色为红色，碱式色为蓝色。

③溴酚蓝 （bromophenol blue）。

适用在苯、甲醇、三氯甲烷等溶剂中滴定羧酸时作为指示剂。酸式色为黄色，碱式色为蓝色。

百里酚蓝、偶氮紫和溴酚蓝的分式如下：

百里酚蓝

偶氮紫

溴酚蓝

（4）应用实例

①羧酸类。

在水溶液中p Ka为5～6的羧酸，可在醇中以氢氧化钠 （或氢氧化钾）为标准溶液，酚酞为指示剂进行滴定；较弱的羧酸通常是在苯－甲醇溶液中，以百里酚蓝为指示剂，用甲醇钠的苯－甲醇标准溶液滴定。滴定反应如下：

操作步骤：取20～30 m L（4∶1）苯－甲醇溶液于锥形瓶中，加2～3滴0．3％百里酚蓝指示剂，先用甲醇钠标准溶液滴定空白溶液的酸至溶液变为蓝色，记下所消耗标准溶液的体积，然后准确称取0．5～0．8 mol的羧酸试样于同一滴定锥形瓶中，溶解后用甲醇钠继续滴定至纯蓝色即为终点。根据所消耗标准溶液的体积，计算羧酸的含量：

式中，n为与1 mol羧酸反应的甲醇钠的物质的量，V，V0分别为滴定试样和空白溶液所消耗的标准溶液的体积 （m L）。

②酚类。

酚的酸性比羧酸弱，例如在水中，苯甲酸p Ka＝4．2，而苯酚的p Ka＝9．96，在水溶液中滴定苯酚无明显突跃。若以乙二胺为溶剂进行滴定可增强其酸性，用氨基乙醇钠（NH2CH2CH2ONa）作滴定剂，可获得明显的滴定突跃。当酚的邻位或对位有—NO2，—CHO，—Cl，—Br等取代基时，酸的强度有所增大，此时可选二甲基甲酰胺作溶剂，甲醇钠作滴定剂，偶氮紫作指示剂指示终点。例如棉籽及棉籽油的有效成分棉酚的含量测定就可按此方法进行。