非水溶液滴定

第三节　非水溶液滴定

一、概念

非水溶液滴定法是在非水溶剂中进行滴定的分析方法。用于测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐或有机酸盐以及有机酸碱金属类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。大多用于原料药品的含量测定。

二、技术依据及原理

以非水溶液为滴定介质，能改变物质的化学性质（主要是酸碱强度），使在水中不能反应完全的滴定反应能在非水溶剂中顺利进行，有时还能增大有机化合物的溶解度。

三、仪器、量具、试药与试液的基本要求

用10ml微量滴定管，宜选用分度值较精密者（建议选用分度值为0.05ml的滴定管），应定期鉴定。

电位滴定时用玻璃电极为指示电极，饱和甘汞电极（玻璃套管内装氯化钾的饱和无水乙醇溶液）为参比电极，在滴定氢卤酸盐供试品时，氯化物干扰滴定，可用硝酸钾盐桥将甘汞电极与滴定液分开。

选用全自动滴定仪时，可用复合非水pH电极；使用前，在饱和氯化钾溶液中浸泡过夜。

用甲醇钠滴定液滴定时应用密闭的装置。

所用的仪器用具均应干燥。

四、要求

滴定液的配制、标定与贮藏均应符合相关规定。

甲醇钠滴定液的标定与贮藏均应在密闭的装置中，避免与空气中的二氧化碳及水蒸气接触而产生干扰，亦避免溶剂的挥发。

滴定液的标定，同一操作者标定不得少于3份，酸滴定液标定和复标的相对平均偏差均不得超过0.1％，不同操作者标定的平均值的相对偏差不得超过0.1％；碱滴定液的标定和复标的相对偏差均不得超过0.2％，不同操作者标定的平均值的相对偏差不得超过0.2％。

醋酸汞试液及非水溶液滴定用的各种指示液均按《中国兽药典》规定配制。

非水溶液滴定用试剂的含水量应为0.01％～0.2％。

五、用高氯酸液（0.1mol/L）滴定碱性药物

除另有规定外，精密称取供试品适量［约消耗高氯酸液（0.1mol/L）8ml］，置50～100ml小锥形瓶中，加冰醋酸10～30ml使溶解，加指示液1～2滴，用高氯酸液（0.1mol/L）滴定至规定的突变颜色为终点（指示剂终点颜色是以电位滴定时的突跃点为准）。

取供试品测定时所用的试剂，在同条件下做空白试验，用高氯酸液（0.1mol/L）滴定至相同的终点，其读数用于校正供试品滴定的读数结果。

供试品如为有机碱的氢卤酸盐，需先按理论量加入醋酸汞试液使与氢卤酸形成不离解的卤化汞，其用量按醋酸汞与氢卤酸的摩尔比（1∶2）计算，可稍过量，一般加3～5ml以消除氢卤酸的干扰。如供试品为磷酸盐，可以直接滴定。如供试品为硫酸盐，也可直接滴定，但由于硫酸酸性较强，用高氯酸滴定液滴定时，只能滴至硫酸氢盐（）为止，必要时必须提高滴定介质的碱性，才能使滴定终点突跃增大，终点明显。如供试品为硝酸盐，因硝酸可使指示剂褪色，无法观察终点，应以电位滴定法指示终点。

六、用甲醇钠液（0.1mol/L）或氢氧化四丁基铵液（0.1mol/ L）滴定酸性药物

除另有规定外，精密称取供试品适量［约消耗碱滴定液（0.1mol/L）8ml］按该药品项下规定溶解，滴定至终点（指示剂终点颜色是以电位滴定时的突跃点为准）。

取供试品测定时所用的试剂，在同条件下作空白试验，用碱滴定液（0.1mol/L）滴定至相同的终点，其读数用于校正供试品滴定的读数结果。

滴定应在密闭装置中进行，应注意防止溶剂和滴定液吸收空气中的二氧化碳和湿气，以及滴定液中溶剂的挥发。装置中需要通气的部位应连接硅胶及钠石灰管以吸收水蒸气和二氧化碳。

七、注意事项

高氯酸有腐蚀性，配制时要注意防护，并应将高氯酸先用冰醋酸稀释，在搅拌下缓缓加入醋酐。如高氯酸滴定液颜色变黄，即说明高氯酸部分分解，不能使用。

配制高氯酸滴定液和试剂所用的冰醋酸，或非水滴定用的其他溶剂，含有少量水分时，对滴定突跃和指示剂变色敏锐程度均有影响，因此，常加入计算量的醋酐，使与水反应后生成醋酸，以除去水分。

lmol水（18.02g）与lmol醋酐（102.09g）反应，每18g水需加醋酐（相对密度1.082）的体积为：

高氯酸含量为70％，相对密度为1.75。配1000ml高氯酸液（0.1mol/L）取高氯酸8.5ml，除去其中水分，应加醋酐的体积为：

为避免高氯酸（0.1mol/L）中有过剩的醋酐，应测定含水量后加醋酐，并使配成的高氯酸滴定液含水量为0.01％～0.2％.

配制甲醇钠液（0.1mol/L）称取金属钠时，应先将其表面的氧化物切除干净，置已知重量的煤油中称取，切碎后分次放入甲醇中，加前应用滤纸将其表面煤油尽量吸干。配制时，由于甲醇与金属钠反应，放出大量热，反应剧烈，故宜将无水甲醇置于冰浴中冷却，分次加入金属钠；切金属钠时要谨慎操作，决不能让金属钠屑与水接触，以免爆炸燃烧。为了防止羧酸类被测定物在苯中形成缔合物并且适当降低溶剂的极性，故常采用甲醇·苯混合溶剂，但对甲醇·苯的水分限度有一定要求，若用一级试剂，则不必经过脱水，可直接配制。甲醇钠液（0.1mol/L）临用前应标定。

供试品一般宜用干燥的样品，含水分较少的样品也可采用在最后计算中除去水分的方法。对含水量高的碱性样品，应待其干燥后测定，必要时亦可加适量醋酐脱水，但应注意避免试样的乙酰化。

指示剂不宜多加，以1～2滴为宜，指示终点的颜色由电位滴定突跃来确定。

滴定操作应在18℃以上的室温中进行，因冰醋酸流动较慢，滴定到终点应稍待一会后再读数。

电位滴定用玻璃电极为指示电极，使用前在冰醋酸中浸泡过夜；甘汞电极为参比电极。试验用过的甘汞电极与玻璃电极先用水或与供试品溶液互溶的溶剂清洗，再用与水互溶的溶剂清洗，最后用水洗净保存，玻璃电极可浸在水中保存备用。供试品溶液中如含有醋酐时应尽量减少玻璃电极与之接触的时间，并要及时清洗，避免玻璃电极的损坏。

用全自动滴定仪时，装置中储备滴定液部分应避光。

滴定样品与标定高氯酸滴定液的温度差别超过10℃时，应重新标定；未超过10℃时，高氯酸液的浓度可按下式校正：

式中：0.0011为冰醋酸的膨胀系数；

　　　t₀为标定高氯酸滴定液时的温度；

　　　t₁为滴定样品时的温度；

　　　N₀为t₀时高氯酸滴定液的浓度；

　　　N₁为t₁时高氯酸滴定液的浓度。

八、记录与计算

除按规定做好称量等试验记录外，必须记录滴定液标定时的湿度、浓度及测定样品时的温度。

式中：V₁为供试品消耗滴定液的读数（ml）；V₂为空白试验消耗滴定液的读数（ml）；

F为滴定液浓度的校正因子；

T为每lml滴定液（0.1mol/L）相当被测物质的质量（mg）；

W为取样量（g）。

如供试品为制剂则应换算为标示量的百分数，以片剂为例：

滴定液需重新标定，应有标定滴定液的全部记录。

记录所用滴定管的编号、样品及空白试验，消耗滴定液的读数校正值。

九、结果与判定

供试品每次测定应在2份以上。

原料药用高氯酸液直接滴定者，相对偏差不超过0.15％，用碱滴定液直接滴定者，相对偏差不超过0.3％。

制剂需提取后用高氯酸液滴定者，相对偏差不超过0.5％；如提取洗涤等操作步骤繁杂者，相对偏差不得超过1.0％。