一些具有重要功能的多肽

在生物体系里，有着很多具有重要生理功能的小的多肽。例如，脑下垂体后叶所分泌的激素——加压素是一个九肽，呈环状结构，功能是促进血管平滑肌收缩和抗利尿作用，其简式如下：

下面介绍几种重要的多肽。

图5-8　谷胱甘肽的结构式

1.谷胱甘肽

动植物细胞中都含有一种三肽，由三种氨基酸构成，称为还原型谷胱甘肽，即γ-谷氨酰半胱氨酰甘氨酸，因为它含有游离的—SH，所以常用GSH来表示。它的分子中有一特殊的γ-肽键，是谷氨酸的γ-羧基与半胱氨酸的α 氨基缩合而成，结构式如图5-8所示。

由于GSH中含有一个活泼的巯基（—SH），很容易氧化，两分子GSH脱氢以二硫键（—S—S—）相连后就成为氧化型谷胱甘肽（见图5-9）。谷胱甘肽能加强人体免疫系统，可与有害的氧化剂作用保护含巯基的蛋白质，还是某些酶的辅酶，在体内氧化还原过程中起着重要作用。例如谷胱甘肽可抑制黑色素，从而使沉着的色素减褪或消失。谷胱甘肽（尤其是肝细胞内的谷胱甘肽）还具有非常重要的生理作用——解毒作用，能与某些药物（如扑热息痛）、毒素（如自由基、重金属）等结合，参与生物转化，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外。

图5-9　还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽

对于服用感冒药的病人，医生常会告诫，千万不要同时饮酒！这是因为乙醇进入人体后，可使体内的谷胱甘肽迅速减少，使得感冒药中的对乙酰氨基酚（一种常用的退热和止痛药物，见图5-10）产生的一些代谢物无法与谷胱甘肽结合，转而去与肝、肾细胞结合，从而造成肝、肾组织损伤，严重时可导致肝坏死。

图5-10　对乙酰氨基酚

谷胱甘肽广泛存在于动物肝脏、血液和小麦胚芽中，各种蔬菜等植物组织中也有少量分布，如西红柿就含有较丰富的谷胱甘肽（见表5-3）。

表5-3　食物中的谷胱甘肽含量

2.血管紧张素

血管紧张素是一种被称为致渴剂的肽类激素，其中血管紧张素Ⅱ的结构是：Asp（天）-Arg（精）-Val（缬）-Tyr（酪）-Ile（异亮）-His（组）-Pro（脯）-Phe（苯丙），它是使人和动物感到口渴的唯一激素。将数十亿分之一克的血管紧张素注析出了这种物质是一个多肽，由九个氨基酸组成，定名为“δ-促睡眠肽”，其结构是Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu。1985年中国科学院和北京大射进一条刚饱饮过的狗的脑中，不久之后，这条狗就逐渐显示出极度的口渴并开始重新喝水，就如被困于沙漠中一样。血管紧张素同时也是已知的最有效的升高血压的分子之一。它是通过促进围绕着身体的小动脉的肌细胞收缩来实现这一功能的，有人比喻说，这就好像在一根橡皮水管上安上了夹钳以提高水压。

因为受到重创而失血会导致血压的降低，主动脉中血压降低的信号又会迅速发送到脑，再由脑传递给肾脏。肾脏由于含有特殊的激素分泌细胞，分泌出血管紧张素原酶——肾素。肾素可在一个特殊酶（血管紧张素转化酶）的作用下逐步转变成血管紧张素Ⅱ（有活性的8肽，是非常强的活性物质，含量仅为亿分之一时仍有收缩血管作用），它最终就使得血压升高，同时会使人感到口渴。

显然，血管紧张素是与高血压有关的，因此对血管紧张素转换酶抑制剂的研究和药物的使用已是当前保护心脏、治疗高血压的重要课题。从天然蛇毒中分离和细菌胶原酶降解胶原蛋白或牛乳酪蛋白、大豆、玉米、沙丁鱼、磷虾蛋白等酶解而制得的血管紧张素转换酶抑制肽，又称降血压肽（ACEI），是血管紧张素转化酶的抑制剂，具有降血压的显著功效。其低肽易消化吸收，具有促进细胞增殖、提高毛细血管通透性等作用，所以已被用作具有降血压功能的食品基料。另外，一些医学专家还指出，研究表明黑巧克力含有的可可黄烷醇等有益成分能抑制血管紧张素转化酶，从而起到调节血压保护心脏的作用。

3.促睡眠肽

为什么人和动物都需要睡眠？睡眠这个生命的原始活动一直是个神秘的谜。

1910年，法国有两位科学家提出，人在醒着的时候一定是在逐渐积累一种特殊的化学物质，当积累达到一定量时，它就会起到催眠作用而促使人入睡。这两位科学家别出心裁，用强制的方法使一批狗十几天连续不睡，随后将它们的脑脊液抽取出来，再注射到另外一批已睡醒了的狗的脊髓腔中。奇迹果然发生，这些原来已睡醒的狗居然又重新酣然入睡了。这两位科学家因此认为，这抽出来的脑脊液中就肯定含有能催眠的化学物质，他们把它叫作“促睡眠素”。

五十多年后的1963年，瑞典科学家莫尼尔（Monnier）的科研团队终于获得了成功，他们从疲倦家兔的血液中，分离出了这种能促进睡眠的“促睡眠素”，试验证明，这种活性很强的化学物质，只要极少的量就能促使家兔入睡。以后，他们又分学的科学工作者成功地人工合成了δ-促睡眠肽，取得了令世界瞩目的成就。

哈佛大学生理学教授帕本海默（John Pappenheimer）等人也从缺乏睡眠的山羊脑中抽出脑脊液进行类似的研究，发现了另一种促睡眠肽，命名为“S-促睡眠肽”。它由四个氨基酸组成，相对分子质量为350～500。

4.内啡肽

疼痛是怎样产生的呢？长期以来人们对此一直感到迷惑不解。后来，科学家经过反复研究，得到了一些成果并据此作出了解释：当人体某一部位受伤后，会立刻释放出一些化学物质来传递疼痛信号，它们是P物质、前列腺素和迟延奇诺素。其中P物质是一种含有11个氨基酸的脑-肠肽激素，主要分布于中枢神经系统和胃肠道内，心血管系统内亦有广泛分布。迟延奇诺素是由胰蛋白作用于血浆球蛋白时释放出来的一种物质，含有9个氨基酸，在已知的疼痛物质中作用最为强烈。这些物质会刺激神经末梢，使疼痛信号从受伤部位迅速传向大脑。

但是，美国哈佛大学的一位医学教授却发现，有三分之二的从战场上下来的伤员在受伤时和在伤后的数小时内都不曾产生痛的感觉，甚至不上麻醉药，他们照样能接受手术治疗。因此推断大脑中一定存在着能强烈抑制疼痛的物质。

1975年，苏格兰阿伯丁大学的药物学家约翰·休斯（John Hughes）及汉斯·科斯特利兹（Hans Kosterlitz）首次发现了猪大脑中存在着具有强烈镇痛和安眠作用的物质。1978年，丹麦生物化学研究所的科学家在对人尿作微量分析时，也发现了这种能强烈镇痛的物质。此后，数以百计的科学家紧抓不放，对这类神秘物质反复多次地提纯、分析和试验，研究的最终结论是：这是一类来自生物体自身的具有吗啡那样安眠镇痛生理作用的多肽化合物，并因此起名为“内啡肽”，意即内源性的吗啡类物质。

科学家的研究还发现，人在愉快平和时，大脑内啡肽分泌得较多。显然，它是一种能改善人的情绪的神经递质，因此科学家们认为，它能改善大脑功能，保持脑细胞的年轻活力，由此还可增强免疫功能，防止衰老。人在高兴的时候会大笑，笑可以引起身体内部的活动，促进内分泌系统的分泌，有益于减轻疾病，解除烦恼和抑郁。与此类似的是人吃辣也会刺激脑部释放内啡肽，使人感到轻松兴奋，产生吃辣后的畅快感。更有人认为，凡是与兴奋感有关的行为都与内啡肽的释放有关。

如今，化学家已发现了10多种神经肽（首先从脑组织中分离出来并主要存在于中枢神经系统中的一类具有吗啡样活性的肽），其中有α-，β-，γ-内啡肽、脑啡肽、强啡肽等等。1975年底已将脑啡肽的结构搞清，并从猪脑中分离出两种类型的脑啡肽，均为五肽物质。

所有神经肽的共同特点是都非常“娇嫩”，怕光、怕热，加温至80℃或紫外线照射下就会失去生理活性。不同的是，它们镇痛的效率各不相同。有一种强啡肽，它的镇痛作用比吗啡大200倍，比亮氨酸脑啡肽大700倍，比β-内啡肽也大100多倍。这些肽类除具有镇痛功能外，尚具有许多其他生理功能，如调节体温、心血管功能、呼吸功能及引起动物冬眠等。

对内啡肽的研究还给我国中医的宝贵遗产——针刺麻醉的机理提供了成功的诠释。针灸疗法源于中国，至今已有数千年历史。20世纪70年代和80年代，北京大学神经科学研究中心的韩济生研究团队在试验中给一组大鼠进行了电针灸，然后，又把这些大鼠的血液注射到另外一些从来没有接受过针灸的对照组大鼠体内。结果，两组大鼠对疼痛都不再像以前那么敏感了。很明显，这是因为内源性镇痛剂也随着血液一起被注射进了对照组老鼠的体内。这就表明，在针刺麻醉中，人体在被针刺激之后，会释放出天然的内源性镇痛剂——内啡肽（还包括有5-羟色胺、儿茶酚胺）。大量内啡肽的产生，使人失去痛感，甚至酣然睡去；一旦停针，内啡肽就停止分泌，人也就苏醒了。由于内啡肽是人体自身产生的物质，所以，针刺麻醉手术后，人体并没有什么不良反应。

2005年6月30日，来自安徽农村的21岁姑娘陈良莲，在上海仁济医院进行了修复先天性心脏房间隔缺损手术。这是用针刺结合药物的针药复合麻醉方法进行的麻醉手术，手术取得完全成功，使心脏得到了完满的修复。英国BBC摄制组在复旦大学针刺原理研究所曹小定教授的建议下，并征得仁济医院的同意，为这个手术进行了全程录制。令英国BBC摄制组人员尤为吃惊的是：当手术进行到一大半时，一位护士轻轻地呼唤了一声“你醒一醒”，陈良莲竟然立即睁大眼睛，嘴角露出了微笑。这正是针刺麻醉的神妙之处，虽然是高难度的大手术，在麻醉过程中，病人却始终头脑清醒，一点也不觉得痛，也没有多大的难受。手术后的第二天，BBC摄制组又来到陈良莲所住的病区，又一次使他们惊奇的是，陈良莲术后恢复得非常之快，她只在重症监护病房住了一天，就回到了普通病房。到第三天时，她已经和常人没有什么两样了。为什么针刺麻醉会有这么好的效果？这其实就是内啡肽的神奇作用。

内啡肽的研究还有着许多问题尚待解决，例如，大脑是如何合成内啡肽的？脑细胞又是怎样消除它们的？这其中的许多奥秘都还有待科学家作出进一步的解答。

5.泛素

2004年10月，瑞典皇家科学院宣布，将2004年诺贝尔化学奖授予两位色列科学家阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）、阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和一位美国科学家欧文·罗斯（Irwin Rose），以表彰他们发现了细胞是如何降解有害蛋白质的。这三位科学家发现，一种被称为泛素的多肽在需要能量的蛋白质降解过程中扮演着重要角色。这种多肽由76个氨基酸组成，最初是从小牛的胰脏中分离出来的，因其广泛分布于各类细胞而得名。在酶的激活下，它就像标签一样，那些被它贴上标签的蛋白质就会被运送到细胞内的“垃圾处理厂”，在那里被降解。

早在20世纪50年代，科学家就发现蛋白质有两种“死”法，在细胞外的蛋白质降解不需要能量，而在细胞内降解却需要能量。20世纪70年代末80年代初，这三位科学家进行了一系列的研究，终于揭开了这个谜底。原来，生物体内存在着两类蛋白质降解过程：一种是不需要能量的，比如发生在消化道中的降解，只需要蛋白质降解酶的参与；另一种则需要能量，因为它是一种高效率、定向指定的降解过程。

三位科学家通过研究发现了这种蛋白质定向降解过程的机理。原来细胞中存在有E1，E2和E3三种酶，其中E1负责激活泛素分子。泛素分子被激活后就被运送到E2上，E2负责把泛素分子绑在需要降解的蛋白质上，E3则具有辨认所要降解的指定蛋白质的功能。当E2携带着泛素分子在E3的指引下接近指定蛋白质时，E2就把泛素分子绑在指定蛋白质上。这一过程不断重复，被绑的泛素分子达到一定数量后，指定蛋白质就被运送到细胞内的一种称为蛋白酶体的结构中，它是一个桶状结构，通常一个人体细胞中含有3万个蛋白酶体，它根据绑在指定蛋白质上的泛素分子这种标签决定接受并降解这种蛋白质。经过它的处理，蛋白质就被切成由7至9个氨基酸组成的短链。

后来很多科学家的大量研究证实，这种泛素调节的蛋白质降解过程在生物体中的作用非常重要。它如同一位重要的质量检验员，检验细胞中合成的蛋白质质量合格不合格，通过它的严格监督，通常有30%新合成的蛋白质没有通过检验而被销毁。但如果它把关不严，就会使一些不合格的蛋白质蒙混过关；如果把关过严，又会使好多合格的蛋白质无法提供给机体。这都容易使生物体出现一系列问题。比如，一种称为“基因卫士”的P53蛋白质可以抑制细胞发生癌变，但如果对P53蛋白质的合成把关不严，就会导致人体抑制细胞癌变的能力下降，从而诱发癌症。现在认为，人的很多疾病可能就是这一蛋白质降解过程的不正常所导致的。