常见的抑癌基因及其作用机制

（一）常见的抑癌基因

目前已确定的抑癌基因有10多种，其产物的功能多种多样，见表11－2。

表11－2　常见抑癌基因的一些生物学特性

（二）抑癌基因的作用机制

抑癌基因的表达产物可能参与细胞的生长、分化、信息传递等多种重要过程，当抑癌基因表达异常时，可导致肿瘤发生。目前仅对Rb和p53两种抑癌基因的作用机制比较了解。

1．Rb基因　最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb），是最早发现的肿瘤抑制基因。正常情况下，视网膜细胞含有活性Rb基因，控制着视网膜细胞的生长以及视觉细胞的分化，Rb基因一旦失活（基因缺失或突变），细胞周期被破坏，则视网膜出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤。Rb基因异常还见于肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、前列腺癌、肝癌等许多肿瘤，进一步证实了Rb基因的抑癌作用。

Rb基因比较大，编码的蛋白质为p105，它定位于13q14，有磷酸化和非磷酸化两种形式，其表达量及磷酸化程度和细胞周期密切相关。非磷酸化为活性形式，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。Rb基因对肿瘤的抑制作用主要是通过抑制转录因子E－2F阻抑细胞周期。E－2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，Rb蛋白处于低磷酸化型，可与E－2F结合成复合物，使E－2F失活；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E－2F解离，使结合态的E－2F变成游离态，细胞立即进入增殖阶段。当Rb基因发生缺失或突变时，丧失结合、抑制E－2F的能力，细胞不受Rb基因的负调控，于是细胞周期被破坏，增殖活跃，导致肿瘤发生。

2．p53基因　最早是作为癌基因被发现的，后来证实具有转化作用的p53都是其突变体，而野生型p53在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用，是一种抑癌基因。p53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。

p53基因编码的蛋白质为p53，是一种核内磷酸化蛋白，有三大功能区：核心区、酸性区、碱性区。其作用机制可能在多个方面：①抑制细胞周期，阻止细胞通过G1期，p53蛋白与DNA特异序列结合，发挥强转录因子的作用，活化p21基因转录，使细胞停滞于G1期；②监控DNA的完整性，一旦细胞DNA遭到损害，则抑制解链酶活性，并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复，有“基因卫士”之称；③诱导细胞凋亡，若DNA修复失败，p53蛋白即启动程序性死亡过程，诱导有癌变倾向的突变细胞自杀性死亡，防止细胞癌变。

当p53突变后，不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且具备癌基因功能。