肿瘤之所以难以防治，在于其病因及发病机制尚不完全清楚。随着分子生物学的迅速发展，尤其对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，已初步揭示了肿瘤的病因和发病机制，肿瘤的发生发展是极其复杂的，但以下几点可以肯定：①环境和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质（DNA）的改变，其主要靶基因是原癌基因和肿瘤抑制基因；②肿瘤从遗传角度上来说是一种基因病；③肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果；④肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果，而是一个长期的分阶段的多种基因突变积累的过程；⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。
（一）原癌基因与癌基因
原癌基因（proto-oncogene）是正常情况下以非激活形式存在于细胞内的一类基因。这些基因在机体进化过程中往往高度保守，对细胞的生长、分化、组织修复及个体发育起着重要作用。原癌基因可因受到外界致癌因素的作用而被激活成为癌基因（oncogene），因此，癌基因可以理解为由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因。
癌基因是首先在逆转录病毒（RNA病毒）中发现的。某些逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞，其含有的能够转化细胞的RNA片断称为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）。后来在正常细胞的DNA中也发现存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc），如c-ras，c-myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因转变为细胞癌基因的过程，称为原癌基因的激活。原癌基因的激活有以下几种方式：①点突变，如ras原癌基因第1外显子的第12号密码子从GGC突变为GTC，相应编码的氨基酸从甘氨酸变为缬氨酸，转录产生异常蛋白；②染色体易位：如伯基特淋巴瘤的t（8；14）使得c-myc基因和IgH基因拼接，造成c-myc基因的过度表达；③基因扩增，基因拷贝数增加，称为基因扩增。促进细胞生长的基因扩增，导致基因产物过量表达，如神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区。
（二）肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）是在正常情况下一类能抑制细胞生长和对抗癌基因作用的基因，其功能丧失则可能促进细胞转化。与原癌基因的激活不同的是，肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失（纯合子）的方式实现的。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因，它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白。其他肿瘤抑制基因还有APC（结肠腺瘤性息肉基因）、DCC（结肠丢失基因）和p16基因等。
1.Rb基因 Rb基因是在对视网膜母细胞瘤的研究中发现的一种肿瘤抑制基因，定位于染色体13q14，编码一种核磷酸蛋白（pRb），在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白限制细胞进入G1期的机制是由于脱磷酸的Rb蛋白可以和转录因子E2F家族结合，因而阻断了DNA上的S期基因的转录。反之，磷酸化的Rb蛋白与E2F分离，活化S期基因的转录。如由于点突变或13q14的缺失使Rb基因失活，则Rb蛋白表达出现异常，受累细胞就无障碍地进入S期，而可能由此恶变。
2.p53基因 p53基因定位于染色体17p13.1。编码正常的p53蛋白（野生型），在细胞周期调控中其功能类似“分子警察”。如DNA受到损伤，p53蛋白介导细胞停滞在Gl期进行DNA修复，修复成功，细胞进入S期；如修复失败，则诱导细胞凋亡。当p53基因纯合缺失或发生突变时，DNA受损伤的细胞则可以进入增殖状态，最终可以发展为恶性肿瘤。
总之，细胞内原癌基因与肿瘤抑制基因相互平衡，相互制约，调节细胞的增生、分化和凋亡，当原癌基因被激活和肿瘤抑制基因失活时，导致细胞增生分化异常而形成恶性肿瘤。
（三）凋亡调节基因和DNA修复基因
近年研究发现，调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在某些肿瘤的发生上起重要作用。如bcl-2蛋白可抑制凋亡（apoptosis），而bax蛋白则可促进凋亡。正常情况下两者保持平衡。野生型p53可以诱导bax的合成，而促进DNA受损的细胞进入凋亡。在癌变时，增殖和凋亡的速度明显失调，可表现为下列3种情况：①细胞增殖加强，而凋亡受到抑制；②细胞增殖尚未显著加强，但凋亡显著抑制；③细胞增殖和凋亡都增强，但增殖明显超过凋亡，最终结果使细胞数目增加，成为肿瘤发生的基础。
DNA在自身复制过程中或遭受外环境致癌物作用时可出现出现异常。这些异常在正常细胞中可通过两种DNA修复机制加以修复，即切除修复和错配修复，这对维持基因组的稳定非常重要。因此，当DNA修复机制出现异常时，其受损伤或发生改变的DNA就保留了下来，以至于发生肿瘤。
（四）端粒、端粒酶和肿瘤
正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了复制的能力。现已知细胞的复制次数是由一种位于染色体末端的叫做端粒（telomeres）的DNA重复序列控制的。细胞复制一次，其端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，端粒缩短使得染色体相互融合，导致细胞死亡，所以端粒可以称为细胞的生命计时器。在生殖细胞，由于端粒酶的存在可使缩短的端粒得以恢复，因此生殖细胞有十分强大的自我复制能力。而在大多数体细胞中，不含有端粒酶，因此体细胞只能复制大约50次左右。肿瘤细胞几乎能够无限制的复制，与其含有端粒酶使端粒不会缩短有关。
（五）多步癌变的分子机制
恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程。单个基因的改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化，要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活、两个或更多肿瘤抑制基因的失活以及凋亡调节基因和DNA修复基因的改变。
（崔 静）
病例及思考题
病例1
患者，男，60岁。因进行性吞咽困难1年余入院。1年前患者自觉食管内有异物感，之后吃硬食物即感到吞咽困难，并逐渐只能进少量流食。入院后X线检查发现食管中下段明显狭窄；胸片示右肺下叶见多个圆形密度增高影。遂行化疗、静脉营养等对症支持治疗。患者渐消瘦呈恶病质状态，入院两个月后死亡。尸检：食管中下段管壁明显增厚并向腔内突起，病变累及食管全周，与周围组织粘连。镜下观，瘤细胞形成巢状，其内可见角化珠，瘤细胞大小、形态、染色不一，病理性核分裂象多见。食管旁、支气管旁可见成团肿大、粘连的淋巴结，灰白色，质硬。镜下观，淋巴结结构被破坏，见到与食管肿物中相同的瘤细胞。右肺下叶可见多个直径约1～2cm的圆形结节，边界较清，切面灰白色，中央有出血、坏死。镜下观，到与食管肿物中相同的瘤细胞。余未见明显异常。
【思考题】
1.根据所学病理知识作出病理诊断，并说明诊断依据。
2.试分析本例患者肿瘤扩散的途径。
3.以本病为例，试说明肿瘤对机体的影响。
病例2
患者，女，40岁，上腹部隐痛2年余，1年前腹痛加剧，经常呕吐，2个月来，面部及手足水肿，食欲极差。半小时前，排黑色大便，呕吐大量鲜血，突然昏倒而急诊入院。体检：消瘦，面色苍白，四肢厥冷，血压70／50mmHg，心音快而弱。左锁骨上窝淋巴结显著肿大。血红蛋白85g／L，血浆总蛋白42g／L，白蛋白14g／L。经抢救无效死亡。尸检：全身水肿。胸、腹腔内分别有1 000ml及500ml淡黄色澄清液体。胃小弯幽门部见一4cm×5cm的溃疡性肿物，质硬。镜检为腺癌。胃小弯、左锁骨上窝淋巴结均见腺癌组织。肝大，淡黄色，质较软，肝细胞内充满圆形空泡，核被挤在一侧。肾小管上皮细胞内充满淡红色颗粒。
【思考题】
1.根据所学病理知识作出病理诊断，并说明诊断依据。
2.患者入院时的情况说明什么？是何原因引起的？
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