（一）癌基因
癌基因、原癌基因的活化是肝门部胆管癌发生的重要因素。Arends等研究发现，癌基因对细胞凋亡的抑制也是它使细胞癌变的作用方式之一。
1.ras基因 肝门部胆管癌中发现有ras基因点突变，突变部位位于第12密码子，突变率随不同检测方法而异。Tada等用PCR加DNA直接测序法分析5例肝门部胆管癌ras基因突变，结果ras基因突变的阳性率为100%（5/5），肝门部胆管癌与下段胆管癌ras突变率显著差异，作者推测上下段胆管癌的致癌机制不同。ras基因产物p21蛋白阳性表达率为75%，其表达与胆管癌的生长部位、组织类型均无关。Imaietal改良了传统的PCR方法后，发现ras癌基因在早期就发生了突变，从过度增生到不典型增生到癌变的过程中都可以检测到ras癌基因的突变，在不典型增生中突变率高达73%，并且和胆囊癌的突变热点相一致，说明在胆囊癌的发生、发展中ras癌基因的突变可能是激发癌变的关键。
2.c－myc基因 c－myc在胆道恶性肿瘤中的阳性表达率为94%（59/63），其表达与胆道恶性肿瘤的部位无关，仅与肿瘤的分化有关。
3.cerbB2基因 肝门部胆管癌中cerbB－2蛋白的表达水平的高低与胆管癌转移高度相关，因此cerbB－2蛋白检测可以作为评价肝门部胆管癌预后的指标之一。
4.bcl－2基因 bcl－2基因产物在胆管癌中的阳性表达率为57.1%。在胆囊癌中bcl－2基因有高表达，bcl－2蛋白的阳性表达率为23.4%～51.7%。
5.c－met癌基因 Terada等报道c－met在增生胆管上皮中的阳性表达率为81%，在胆管癌中的阳性表达率为58%，并发现高分化癌的阳性染色强度明显高于低分化浸润癌，说明cmet基因的过表达为胆管癌发生的早期事件，在胆管癌的进一步发展中不一定起作用。
（二）抑癌基因
抑癌基因不仅调节和控制肝门部胆管癌细胞的增殖、分化，而且也参与调节肿瘤细胞的凋亡。
1.p16基因 p16基因的抑癌机制与细胞周期调控密切相关。yoshida等在2株胆管癌的细胞株中均发现有p16基因缺失，25例原发性胆道恶性肿瘤手术标本中63%肝门部胆管癌有p16基因突变，而p15基因、K－ras和p53基因的突变率很低；在原发性胆囊癌细胞的p16基因突变率高达80%，认为该基因突变与胆囊癌和胆管癌的形成有密切关系。
2.nm－23基因 nm－23基因在胆道肿瘤中具有抑制肿瘤转移的作用。nm－23基因可引起c－myc基因表达，促进肿瘤细胞凋亡的发生，若nm－23缺乏，则导致肿瘤长期存活。杨竹林报道胆囊癌中nm－23基因的阳性表达率为24.7%～32%，与转移和组织学类型密切相关，为判断胆囊癌是否转移的重要指标。Lee等发现胆管癌中100%有nm－23蛋白表达，其表达水平与胆囊癌中的表达有显著差异，说明nm－23表达有组织特异性，nm－23蛋白作可以作为评价肝门部胆管癌预后的指标。
3.p53基因 野生型p53基因通过WAF1/CIDI和GADD45蛋白的产生，抑制细胞增殖和促进凋亡；突变型p53不仅失去抗癌作用，而且部分出现癌基因的促进细胞增殖作用，同时突变型p53具有负调控c－myc，增加细胞凋亡的效应。在胆囊癌的研究中有关p53基因的突变率报道不等，为24.3%～63.3%，目前大多数学者认为p53基因和胆囊癌的增殖、恶性程度和预后有关。yoshida在4例肝门部胆管癌中测到1例有p53突变，免疫组化结果显示p53在胆管癌中的阳性表达率为66%，随着分化程度下降，p53染色程度变浅，与胆囊癌中的结果相反，支持了胆囊癌与肝门部胆管癌发病机制不同的观点。
4.bax基因 促凋亡基因bax在胆管癌中的阳性表达率为61%（44/72），胆管癌中bax表达明显高于正常对照组，并且其表达与胆管癌的分化程度相关。
5.DPC4/Smad抑癌基因 DPC4基因定位于18号染色体（18q21.1），为Smad蛋白家族成员，参与转化因子p（TGFp）的信号传导。Hahn等用PCR－SSCP法分析了32例胆管癌，发现16%有DPC4的点突变，其中胆总管癌的突变率为50%，提示DPC4基因突变可能在胆管癌的发生发展中起重要作用。
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