癌基因活化的机制

正常情况下，原癌基因处于相对静止状态，对机体并不构成威胁。其表达产物在正常细胞的分裂、增殖、成熟、分化等过程中具有重要的生物学功能，特别是在胚胎发育时期或组织再生时。但这些原癌基因在受到物理（辐射）、化学（致癌物）和生物（病毒感染）等因素的作用后，相继被活化，其表达异常，可引起细胞转化或肿瘤发生。其激活方式主要包括：

（一）点突变

原癌基因在物理或化学因素作用下，可能引发单个碱基突变，从而改变表达蛋白的氨基酸组成，导致蛋白质结构的异常。如ras基因的点突变，H－ras由356bp组成，其第一个外显子中第35位碱基G突变为T，正常细胞H－ras中为GGC，而在肿瘤细胞中突变为GTC，由此造成编码的p21蛋白第12位氨基酸由正常细胞的甘氨酸变为肿瘤细胞的缬氨酸。

（二）启动子与增强子插入

反转录病毒复制过程中，当病毒的基因组整合到宿主细胞时，其所携带的长末端重复序列（long terminal repeats，LTR）含有强启动子和增强子，如插入到c－onc附近或内部并使之激活，则启动下游基因的转录，导致癌变发生。如鸡白细胞增生病毒引起的淋巴瘤，是因为该病毒的长末端重复序列LTR整合到鸡正常细胞的c－myc基因附近，使c－myc因获得强启动子而被激活，表达比正常高30～100倍。其他原癌基因如c－sis、erbB等均可因LTR的插入而激活，使转录明显增强。

（三）原癌基因扩增

原癌基因扩增是指基因结构本身正常，但原癌基因数量的增加或表达活性的增加，产生过量的表达蛋白，导致细胞癌变。如ras或c－myc在某些肿瘤中表达的蛋白量显著扩增。

（四）原癌基因易位

染色体易位和重排，使原来无活性或低表达的原癌基因重排至强启动子或增强子附近而被激活，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。例如Burkit淋巴瘤细胞中，位于8号染色体上的c－myc移到14号染色体免疫球蛋白重链基因（IgH）的调控区附近，与该区活性很高的启动子连接而被激活，并大量表达。

（五）原癌基因甲基化程度降低

原癌基因DNA分子的甲基化对于保持双螺旋结构稳定，阻抑基因的转录具有重要作用。已证实某些原癌基因（H－ras、c－myc）低甲基化和抑癌基因的高甲基化是细胞癌变的重要特征。