细胞的活化

T细胞受相应抗原刺激后产生活化信号，经信号转导物质将T细胞活化的信号传递到细胞内部，促使T细胞某些特定基因转录和表达，并导致T细胞克隆性扩增和分化。

（一）T细胞活化涉及的分子

T细胞活化需要双信号刺激和细胞因子的作用。第一信号由TCR与APC表面形成的抗原肽-MHC分子复合物结合诱导产生，又称为抗原刺激信号；第二信号通过APC表达的协同刺激分子（B7）与T细胞表面的相应受体（CD28）结合诱导产生，又称为协同刺激信号。虽然构成T细胞活化第二信号的分子主要是APC表达的B7和T细胞表达的CD28，但APC表面的其他协同刺激分子如VCAM-1、ICAM-1和LFA-3等，与T细胞表面的黏附分子VLA-4、LFA-1和CD2的对应结合，也是产生T细胞活化第二信号的重要因素（图10-1）。T细胞活化有赖于双信号的共同刺激，如果只有第一信号，缺乏第二信号，则不仅不能使T细胞活化，反而会导致T细胞发生凋亡或无能（anergy）。

图10-1　T细胞与APC间的相互作用

除双信号外，多种细胞因子也参与T细胞的活化。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12和INF-γ等细胞因子，这些细胞因子在T细胞活化过程中发挥重要作用。

（二）T细胞活化信号的转导

T细胞表面的TCR是一种跨膜蛋白。其胞外区可识别并结合特异性抗原，进而产生抗原刺激信号，但其胞内区较短，没有信号转导的功能，需CD3、CD4／CD8和CD28等表面分子将信号传递到细胞内。

当TCR与抗原肽-MHC分子复合物结合后，可使表达于T细胞表面的TCR发生交联，启动信号活化受体相关的不同家族的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）活化。参与T细胞抗原刺激信号转导的PTK主要有p56Lck、p59fyn和ZAP-70。p56Lck与CD4或CD8胞内区尾部相连，p59fyn与CD3的ξ链相连，ZAP-70游离于胞质中。因TCR发生交联，导致CD3、CD4／CD8分子的胞内区尾部聚集，与尾部相连的PTK（p56Lck和p59fyn）被活化。继而引起带有酪氨酸的蛋白磷酸化级联反应，主要经PLC-γ途径和MAP途径将TCR活化信号传入核内，并转位至T细胞基因调控部位，促使相关基因（如IL-2基因等）发生转录。TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径见图10-2。

图10-2　TCR-CD3复合物及其辅助受体活化信号的胞内转运途径

（三）T细胞增殖与分化

活化T细胞通过有丝分裂发生克隆扩增，进而分化为效应T细胞。

1．CD4＋T细胞的增殖与分化 初始CD4＋T细胞（Th0）活化后可产生各种细胞因子。与此同时，APC在与初始CD4＋T细胞相互作用过程中也被活化，并释放IL-1等细胞因子。在活化CD4＋T细胞和活化APC产生的细胞因子作用下，Th0细胞增殖、分化为效应Th细胞，即Th1细胞和Th2细胞。Th0细胞向Th1细胞或Th2细胞分化，受局部微环境中不同细胞因子的调控，如IL-12和IFN-γ等细胞因子可使Th0细胞向Th1细胞分化，IL-4等细胞因子可使Th0向Th2细胞分化。此外，CD4＋T细胞还可分化为调节性T细胞和Th17细胞（Th17），在自身免疫性疾病和感染性疾病中发挥调节作用。

2．CD8＋T细胞的增殖与分化 初始CD8＋T细胞的活化、增殖和分化有Th细胞非依赖性和Th细胞依赖性两种方式。①Th细胞非依赖性方式：某些病毒感染的DC细胞高表达协同刺激分子，无需Th细胞辅助，可直接与CD8＋T细胞相互作用，通过双信号刺激CD8＋T细胞活化，并分泌IL-2，促使CD8＋T细胞增殖分化为效应T细胞（CTL）。②Th细胞依赖性方式：CD8＋T细胞作用的多数靶细胞低表达或不表达协同刺激分子，不能直接激活初始CD8＋T细胞，需在Th细胞辅助下活化、增殖和分化。如从宿主细胞表面脱落到液相的病毒抗原、肿瘤抗原、同种异体MHC抗原等可被APC摄取、处理加工，以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物或抗原肽-MHCⅡ类分子复合物形式表达于APC表面。表达抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的APC可与初始CD8＋T细胞相互作用；而表达抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的APC则可通过激活Th细胞，使之分泌细胞因子，协同抗原肽-MHCⅠ类分子诱发的活化信号，促使初始CD8＋T细胞增殖分化为CTL。此外病毒感染细胞、肿瘤细胞和异体移植细胞凋亡后，也可被APC摄取、处理加工、提呈给CD8＋T细胞或CD4＋T细胞，导致T细胞活化、增殖、分化为CTL和效应Th细胞。

3．记忆性T细胞的形成 无论CD4＋T细胞还是CD8＋T细胞，在其增殖、分化过程中，都有一些细胞中途停留下来形成记忆性T细胞（Tm细胞）。Tm细胞与初始T细胞表达不同的CD45异构体。初始T细胞表达的是CD45RA＋CD45RO-，而Tm细胞表达的是CD45RA-CD45RO＋。Tm细胞比初始T细胞更易被激活，较低浓度的抗原即可激活Tm细胞。此外，Tm细胞分泌的细胞因子较多，且对细胞因子的作用敏感性较高，Tm细胞的再活化对协同刺激信号的依赖性也较初始T细胞低。