近年来,随着分子生物学技术的发展,从分子水平上对癌变机制的研究取得了一些成果。下面就目前在肿瘤发病学方面比较公认的观点作一介绍。
(一)正常细胞的转化与恶变
总体来说,正常细胞增殖的调控信号分为两类,一是促使细胞进入增殖周期并阻止其发生分化的正信号,二是抑制细胞进入增殖周期并促进其发生分化的负信号。细胞内存在的原癌基因和肿瘤抑制基因对细胞的增殖和分化就起着相应的正、负调控作用。各种致癌因素通过不同途径,可导致正常细胞内原癌基因激活和抑癌基因失活,使细胞因生长与分化调节失常而发生转化。被转化的细胞通过肿瘤克隆性增生和附加基因突变,在逐渐演进和异质化的过程中发生恶性转化,形成恶性肿瘤。因此,目前认为肿瘤的本质是一类克隆性基因病。
1.原癌基因的激活 正常细胞内存在的一大类促进细胞增殖、阻止其发生分化并具有诱导细胞恶性转化潜能的基因群(原癌基因),如ras,myc,myb,sis,src等。正常情况下,原癌基因编码的蛋白质包括生长因子受体类(如EGFR)、生长因子类(如PDGF)、信号转导蛋白类(如GTP结合蛋白)及核内转录因子等。它们对正常细胞的生长与分化起正性调控作用。在各种致癌因素的长期作用下,细胞内处于正常或有限表达的原癌基因,可被激活为有致癌活性的癌基因。激活的机制和途径有两种,①基因突变,主要包括点突变、染色体重排或易位、病毒基因整合和基因扩增,从而导致原癌基因结构改变(基因突变)而被激活,导致癌基因过度表达或在不适宜的场合和时间表达,使其表达产物发生质或量的异常。②基因表达调控失常,即非原癌基因结构的改变,而是由于调节水平发生改变,导致基因过度表达,产生过多的生长促进蛋白,使细胞受到持续或过度地生长信号刺激而发生转化。有致癌活性的癌基因表达的转化蛋白,亦称癌蛋白,与原癌基因表达的正常产物有质或量的区别,它们在定位或定量上出现异常。还有过量表达的原癌基因产物生长促进蛋白,也必然造成靶细胞的过度生长。这两种异常的基因表达产物均可刺激转化细胞发生持续性分裂增生,并丧失分化成熟能力,导致细胞癌变。
2.抑癌基因的失活 抑癌基因又称肿瘤抑制基因、抗癌基因等,是正常细胞内存在的一类可抑制细胞增殖、诱导细胞分化并具有潜在抑制癌变作用的基因群,如Rb、P53、P16、WT-1、NF-1、APC、DCC等。正常情况下,抑癌基因表达的蛋白对细胞的生长与分化起负性调控作用。在某些致癌因素作用下,抑癌基因也可发生突变或缺失,或其表达蛋白与DNA肿瘤病毒蛋白相互作用而失活,使其对细胞生长的负性调控作用减弱或消失,其抑癌功能便丧失,导致细胞过度增生和分化不成熟,进而发生恶性转化。
总之,细胞内原癌基因被激活后才具有致癌和转化效应,而抑癌基因的失活(突变、缺失)是活化的癌基因发挥转化作用的必要条件。正常细胞内原癌基因与抑癌基因相互平衡,相互制约,共同调节着细胞的分裂、增生、分化和凋亡,当原癌基因被激活和抑癌基因失活时,便导致细胞的增生和分化调控失常,使细胞失控性增生和分化障碍,导致细胞发生不可逆性恶性转化,最终发生恶性肿瘤。这是细胞内多种基因突变积累的结果,既涉及原癌基因、抑癌基因以及细胞凋亡调节基因和DNA修复调节基因等关键基因,也涉及癌基因之间、癌基因与抑癌基因之间和其他与肿瘤发生、发展密切相关的基因之间的协同致癌作用。
(二)肿瘤的形成与演进
目前认为,肿瘤的发生过程分为激发、促进和进展3个阶段,每个阶段都涉及一系列的基因突变积累(多阶段突变学说)。激发阶段是正常细胞在致瘤因素作用下,转化为潜在瘤细胞的过程,系基因突变所致。被激发的突变细胞在促进因子或辅助致癌物质的作用下发展为良性肿瘤的过程称为促发阶段。促进剂参与了被激发细胞的克隆性增生和分化障碍,其作用主要与基因表达失调有关。进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤并进一步演进的过程。瘤细胞表现出过度增生、异质化增加、侵袭性增强和发生转移等恶性生物学行为。这与某些原癌基因和抑癌基因突变的积累有关。多数学者认为,一个正常细胞转变为癌细胞,要经过10次或更多次不同基因突变的积累才能完成。
思考题
1.简述肿瘤性增生与炎症性增生有何本质区别。
2.良、恶性肿瘤对机体的影响如何?比较良性肿瘤和恶性肿瘤的区别。
3.鳞癌和腺癌的结构特点分别是什么?它们与肉瘤的区别有哪些?
4.上皮内瘤变的概念?如何分级?
临床思维
病例摘要:男性,65岁,5个月前胃痛,逐渐加重,服用胃舒平、去痛片等稍见缓解。3个月前持续胃痛、胃胀、呕吐,并有便血和呕血。入院后体检发现锁骨上多个淋巴结肿大、变硬,肝大。胃肠透视发现胃小弯侧近幽门处有充盈缺损,B超显示肝有多个大小不等的强回声团。临床采用化疗和营养支持疗法。以后患者逐渐消瘦、贫血、腹胀及腹水,并出现咯血、咳脓血痰及呼吸困难等症状,X线显示,肺部多发、散在、界限清楚的圆形病灶,多靠近胸膜。经过抗感染治疗无效。入院后2个月死亡。
尸检摘要:身体极度消瘦,体重35kg。左锁骨上淋巴结肿大。腹水2500ml,半透明状。
胃:胃小弯侧近幽门处有一圆形肿瘤,中央有一个5cm×7cm大小的溃疡,边缘不整,隆起,切面呈灰白色、质硬,溃疡底部凹凸不平。镜下见大量的腺样细胞巢侵入黏膜下层、肌层、浆膜层。细胞异型性明显,核分裂象多见。
肝:体积增大,表面和切面可见大小不一的灰白色结节,境界清楚。镜下观,结节内为不规则的腺样细胞巢,细胞异型性明显,核分裂象多见。
肺:表面和切面可见多发散在的灰白色结节,境界清楚。镜下病变和肝内结节相同。双肺下叶还可见散在的黄白色直径约1cm实变病灶,镜下见,病灶内细支气管腔内大量中性粒细胞及坏死渗出物,上皮细胞有坏死、脱落,细支气管周围肺泡有中性粒细胞及液体渗出。
淋巴结:胃周边淋巴结、大网膜、肠系膜、纵隔、肝门、肺门等处淋巴结肿大变硬,切面灰白,镜下病变相同,正常淋巴结结构破坏,内见腺样细胞巢。
讨论:
1.该患者最可能的病理诊断是什么?死亡原因是什么?
2.通过此讨论,如何鉴别良性和恶性肿瘤?
3.肿瘤的转移方式有哪些?此例表现如何?
(齐洁敏)
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