抗菌药物管理

评价抗菌药物治疗用药的合理性，可从以下四方面入手：①判断是否需要使用抗菌药物，诊断为细菌性感染者方有指征。②判断病原体，结合感染部位选择抗菌药物。尽早实现目标用药，抗菌药物的选择与药敏检查试验相结合，经验治疗需结合当地细菌耐药性监测数据。③是否按照药物的抗菌作用及其体内过程特点（PK/PD）确定使用剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药。④针对患者特殊病理、生理情况，需密切观察、及时处理抗菌药物的不良反应。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

我们通常说的半衰期是指药物的消除半衰期，是药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间。药物的半衰期反映了药物在体内消除（排泄、生物转化及储存等）的速度，表示了药物在体内的时间与血药浓度间的关系，它是决定给药剂量、次数的主要依据。

根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》，围术期预防推荐的药物主要为头孢一代、头孢二代，其半衰期为1 ～ 2小时，故对手术时间较短（小于2小时）的清洁手术术前给药一次即可。如手术时间超过3小时或超过所用药物半衰期的2倍以上，或成人出血量超过1 500 ml，术中应追加一次。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

同一类抗菌药物一般都有相似之处，但又有各自的特点。如氟康唑和伏立康唑虽然同为三唑类，但伏立康唑比氟康唑的抗菌谱广。在治疗念珠菌尿路感染时，伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。而氟康唑主要自肾排泄，以原形自尿中排出占给药量的80%以上，在尿路浓度较高。故伏立康唑并不适用，反而氟康唑更适用于真菌性泌尿系统感染。由此可见，同一类药物，并不是抗菌谱越广越好，应综合考虑。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

按抗菌药物杀菌作用对浓度和时间要求的侧重点不同，可将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型。①浓度依赖型：要求药物峰值浓度Cmax与MIC的比值＞10（如氨基糖苷），或AUC与MIC的比值即AUIC＞125（如喹诺酮类）等。②时间依赖型：杀菌活力取决于血药浓度高于MIC的时间，即细菌的暴露时间＞给药间歇时间的40%，主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、大环内酯类、林可霉素类。

细菌耐药性的改变会明显影响抗菌药物的药效–药代动力学指标，从而影响抗菌药物药效。如：MIC升高时，时间依赖型抗菌药物的血药浓度高于MIC的时间将会明显缩短；浓度依赖型抗菌药物的Cmax与MIC的比值或AUIC（AUC与MIC的比值）也明显下降。

故对于耐药菌，为了确保临床治疗效果，建议对于时间依赖型抗菌药物增加使用频率，对于浓度依赖型抗菌药物增加单次给药剂量。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

围术期抗菌药物的给药方法：①给药途径大部分为静脉输注，仅有少数为口服给药。②静脉输注应在皮肤、黏膜切开前0.5 ～ 1小时内或麻醉开始时给药，在输注完毕后开始手术，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。③万古霉素或氟喹诺酮类等由于需输注较长时间，应在手术前1 ～ 2小时开始给药。

围术期预防用药维持时间要求：抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程。手术时间较短（＜2小时）的清洁手术术前给药一次即可。如手术时间超过3小时或超过所用药物半衰期的2倍以上，或成人出血量超过1 500 ml，术中应追加一次。清洁手术的预防用药时间不超过24小时，心脏手术可视情况延长至48小时。清洁–污染手术和污染手术的预防用药时间亦为24小时，污染手术必要时延长至48小时。过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48小时，耐药菌感染机会增加。

表6–2 抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择［1］［2］

（续 表）

（续 表）

注： ［1］ 所有清洁手术通常不需要预防用药，仅在有前述特定指征时使用。［2］ 胃十二指肠手术、肝胆系统手术、结肠和直肠手术、阑尾手术、Ⅱ或Ⅲ类切口的妇产科手术，如果患者对β–内酰胺类抗菌药物过敏，可用克林素霉+氨基糖苷类，或氨基糖苷类+甲硝唑。［3］ 有循证医学证据的第一代头孢菌素主要为头孢唑啉，第二代头孢菌素主要为头孢呋辛。［4］ 我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率高，预防应用需严加限制。［5］ 表中“±”是指两种及两种以上药物可联合应用，或可不联合应用。

（吴娇芬 王福斌）

围术期预防性使用抗菌药物要求一般为静脉输注。1992年国外一项研究对1 708例手术患者预防用药与手术部位感染（SSI）发生率的前瞻性研究发现，在术前2小时给药，SSI发生率最低为0.6%（见下表）。结合循证证据，我国《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》指出抗菌药物应在皮肤、黏膜切开前0.5 ～ 1小时内或麻醉开始时给药，在输注完毕后开始手术。这是由于我国围术期预防推荐的药物主要为第一、二代头孢菌素，该类药物一般以小容积量溶剂稀释，在0.5 ～ 1小时内滴注完毕，从而保证在短时间内尽快达到血浆峰浓度，确保手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。

表6–3 1 708例手术患者预防用药时机与SSI发生率

（吴娇芬 王福斌 周 密）

围术期预防性使用抗菌药物一般为静脉输注，应在皮肤、黏膜切开前0.5 ～ 1小时或麻醉开始时给药，在输注完毕后开始手术，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。万古霉素或氟喹诺酮类等由于需输注较长时间，应在手术前1 ～ 2小时开始给药。故之前的《卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》（卫办医政发〔2012〕32号）第六条规定：住院患者手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时（剖宫产手术除外）。

《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》更改为术前30分钟至1小时是基于如下考虑：根据指导原则围术期预防推荐的药物主要为头孢一代、头孢二代，在MRSA感染高发医疗机构的高危患者可用（去甲）万古霉素。而目前耐甲氧金黄色葡萄球菌（MRSA）感染高发医疗机构较少。此外，泌尿科手术除了选择第一、二代头孢菌素外，还可以选择氟喹诺酮类，但我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率高，预防应用需严加限制。

故万古霉素、氟喹诺酮类仅为少数人群选择，除万古霉素、氟喹诺酮类药物，一般抗菌药物可在0.5 ～ 1小时内滴完，半衰期在1 ～ 2小时。故改为0.5 ～ 1小时，对于多数人群更为合理。

综上所述，“0.5 ～ 1小时”与“0.5 ～ 2小时”并无矛盾，具体的给药时间要根据药物类别来决定。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）明确指出剖宫产抗菌药物使用时机为结扎脐带后给药。这样优点在于能避免新生儿接受抗菌药物，但有可能增加产妇术后手术部位感染风险。

根据最新随机对照试验（RCT）研究，比较了剖宫产术前0.5 ～ 1小时给药与脐带结扎后给药两种预防用药方法对产妇及新生儿术后感染并发症的影响，结果发现与脐带结扎后给药相比，术前预防给药显著降低产妇术后感染的发生率，新生儿的相关不良反应无明显差异。因此建议剖宫产手术应在术前预防给药，但对新生儿近期或远期的副作用还需进一步研究。

故在《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》并未对剖宫产抗菌药物使用时机做强制性要求。实际工作中，我们要进行风险评估，在产妇感染和对新生儿产生副作用中进行权衡，合理选择时机。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

不可以。抗菌药物使用疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72 ～ 96小时，有局部病灶者需用药至感染灶控制或完全消散。但血流感染、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、B组链球菌咽炎和扁桃体炎、侵袭性真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并减少或防止复发。如感染性心内膜炎疗程需4 ～ 6周或更长，溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）这样要求：对于目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用。这句话不能简单理解为抗菌药物的耐药率超过75%时，医疗机构要停止使用该药物。

该句话的关键在于“临床应用”这几个字，我们以头孢曲松为例，头孢曲松的临床应用有很多种：用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防治疗。从这段话我们可以看出敏感菌、感染部位、治疗性等这些关键词组合构成了头孢曲松的各种临床应用。

例如：在新生儿重症监护治疗病房中下呼吸道感染分离到的肺炎克雷伯菌对头孢曲松的耐药率超过75%，我们可以停止新生儿重症监护治疗病房使用头孢曲松治疗肺炎克雷伯菌引起的下呼吸道感染，但是如果头孢曲松在其他科室仍然保持着较高的敏感性，我们依然可以继续该药物的临床应用。此外，药物对于细菌的耐药率应是具体到某一种细菌，如头孢曲松对肺炎克雷伯菌耐药，但是对于颅内感染的链球菌仍有很好的敏感性，仍然可以继续使用。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

不需要。对于临床诊断为细菌性感染的患者，在未获知细菌培养及药敏结果前，或无法获取培养标本时，可根据患者的感染部位、基础疾病、发病情况、发病场所、既往抗菌药物用药史及其治疗反应等推测可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据，先给予抗菌药物经验治疗。待获知病原学检测及药敏试验结果后，结合先前的治疗反应调整用药方案。

若实验室分离出的微生物，如果临床认为致病菌：①经验性使用的药物即为敏感药物，可以考虑不用换药，可根据患者临床表现或药敏进行降阶梯。②经验性使用的药物为非敏感药物，临床治疗确实有效，可考虑继续治疗和观察。若实验室分离的微生物，临床判定为定植菌或污染菌，则药敏试验结果是无意义的。

故治疗药物的调整需结合临床实践结果进行调整，而不是完全根据药敏试验结果，药敏试验结果仅为临床用药提供参考。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

药敏试验中的选药原则，美国临床和实验室标准协会（CLSI）建议根据国家地区指南为基础、由临床医师（如感染科或儿科医师）、临床药师或药学工作者、感染控制从业者和临床微生物学工作者等形成工作组，结合本单位具体情况：患者、病区、感染类型、菌株、药物使用的法规和供给等确定，每年一更新。目前国内主要由实验室根据CLSI文件和仪器药物选择为基础，根据指南、天然耐药、低耐药、指示药等设置。把所有药物都进行试验，这也是没有必要的。

如药物在药敏试验中没有测试，需考虑其抗菌谱，该菌是否是对其天然耐药，如嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南、美罗培南天然耐药。另外，药敏试验中没有测试也有可能是该药物的敏感性被其他药物所预报。如除了新的具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）活性的头孢菌素（如头孢洛林）外，耐苯唑西林葡萄球菌对目前所有β–内酰胺类药物耐药。因此，对各种β–内酰胺类抗菌药物敏感或耐药结果，可以通过只检测青霉素和头孢西丁或苯唑西林而推测得到。又如肠杆菌科细菌对第三、四代头孢菌素耐药，那么可以推断其对第一、二代头孢菌素不会敏感。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

新生儿窒息是指胎儿因缺氧发生宫内窘迫或娩出过程中引起的呼吸循环障碍。常见的窒息原因有母体原因、胎盘原因、脐带原因、胎儿原因，还有出生时的分娩原因。母体原因如吸烟、酗酒，都可以影响到胎儿，引起缺氧，产生窒息。胎盘原因是由胎盘功能的不足引起的。脐带原因影响到血流的过程。胎儿原因包括胎儿生长发育状况，是否有先天畸形，是否有宫内感染的脑损伤等。

故新生儿窒息很多不是感染引起，没有抗菌药物的使用指征，只有合并感染或感染高危险因素的新生儿方可使用抗菌药物。对于发生感染的新生儿早期应进行微生物学培养和药敏试验，先根据经验行抗菌药物治疗，并及时根据检查结果调整用药，改善其预后。

（吴娇芬 王福斌 周 密）

CRE是对碳青霉烯类抗菌药物耐药［即多利培南、美罗培南或亚胺培南最小抑制浓度（MIC）≥4 mg/L，或厄他培南MIC≥2 mg/L］或产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌。一般CRE的抗菌药物治疗选择有碳青霉烯类抗菌药物（体外敏感或中介）、多黏菌素、替加环素、磷霉素及头孢他啶/阿维巴坦（Avibactam）。建议联合治疗，对于产金属酶的CRE可考虑联合的基础上再加上氨曲南，如下表。

表6–4 CRE联合治疗中药物选择

（吴娇芬 王福斌 周 密）

参考文献

［ 1 ］ 国家卫生计生委办公厅，国家中医药管理局办公室，解放军总后勤部卫生部药品器材局.抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）［EB/OL］.（2015–08–27）［2017–04–07］ http：//www.gov.cn/foot/site1/20150827/9021440664034848.pdf.

［ 2 ］ 中华人民共和国卫生部医政司.国家抗微生物治疗指南［M］.北京：人民卫生出版社，2012.

［ 3 ］ 卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南［M］.重庆：重庆出版社，2014.

［ 4 ］ 童荣生，刘跃建，杨勇.药物比较与临床合理选择（呼吸科疾病分册）［M］.北京：人民卫生出版社，2014.

［ 5 ］ Classen D C, Evans R S, Pestotnik S L, et al. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection［J］. N Engl J Med, 1992, 326: 281–286.

［ 6 ］ 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知［EB/OL］.（2009–03–23）［2017–04–07］ http：//www.moh.gov.cn/mohbgt/s9508/200903/39723.shtml.

［ 7 ］ Mackeen A D, Packard R E, Ota E, et al. Timing of intravenous prophylactic antibiotics for preventing postpartum infectious morbidity in women undergoing cesarean delivery［J］. Cochrane database Syst Rew, 2014, 5: 12.

［ 8 ］ CLSI.Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 2015 ［EB/OL］.（2015–01–31）［2017–04–06］ http：//us.fi ndeen.com/clsi_m100_s25.html.

［ 9 ］ 赵国华.新生儿窒息的产科原因分析与对策［J］.当代医学，2011，17（3）：89.

［10］ 鄢碧玉，李永文，朱小凤.孕妇胎膜早破与新生儿感染的临床分析及抗菌药物应用［J］.中华医院感染学杂志， 2014，24（13）：3337.

［11］ Centers for Disease Control and Prevention. Facility guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE), November 2015 update–CRE toolkit. Atlanta (GA): United States Department of Health and Human Services ［EB/OL］.（2016–08–20）［2017–04–09］ http：//www.cdc.gov/hai/pdfs/cre/CRE-guidance–508.pdf.

［12］ Falagas M E, Lourida P, Poulikakos P, et al. Antibiotic treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae： systematic evaluation of the available evidence［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(2): 654–664.

［13］ Morrill H J, Pogue J M, Kaye K S, et al. Treatment options for carbapenem-resistant enterobacteriaceae infections ［J］. Open Forum Infectious Diseases, 2015, 2(2): ofv050.