抗菌药物在骨科中的应用

（一）抗菌药物药动学、药效学与疗效的关系

感染性疾病的治愈是人体、药物、病原体三者相互作用的结果。除了药物与病原体之间的相互作用外，人体对药物的处置及机体的免疫能力也是不可忽视的重要因素。抗菌药物的疗效取决于两个方面：病原体对药物的敏感性［多以最小抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）为指标］及体内感染灶中药物的有效浓度（组织穿透性），这也是选择抗菌药物的两个最基本的原则。具体可参阅2004年卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》。

选择敏感的、能在感染部位达到有效浓度是抗感染治疗成功的前提，前者多依赖药敏试验，而药物在感染部位能否达到有效浓度取决于药物的药动学特性。一般而言，药物在体液、组织中的浓度比血药浓度低（为1／10～1／2），在骨组织和关节中的药物浓度更低，因此为确保感染病位药物浓度达到有效抑菌或杀菌水平，血药浓度应达到MIC的数十倍。MIC均是体外获得，有其片面性和局限性。首先，MIC是体外细菌暴露在特定抗菌药物浓度下的测定结果，忽略了抗菌药物浓度在体内不断变化这一基本事实；其次，它不能对抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）和MIC下效应（SME）等重要现象进行描述；再次，MIC不能反映增加药物剂量和暴露时间对细菌学结果的影响等。药动学／药效学（PK／PD）则将药物体外生物学活性与体内药动学过程结合起来，将宿主、病原体、药物三者联系在一起，用来预测临床和微生物治疗效果及预防耐药，使临床用药更加科学合理。

根据抗菌药物药效学的特点，抗菌药物可以分为二类：

一类是时间依赖性。其特点是在一定浓度范围内抗菌活性与药物同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小。通常在药物浓度达到4～5倍MIC时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高其杀菌活性和速率无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过MIC的时间（T＞MIC）长短有关。用于评价时间依赖性药物杀菌作用的PK／PD参数为药物浓度高于细菌MIC的持续时间（T＞MIC）和MIC值以上的AUC部分（AUC＞MIC）。在治疗感染时，此类抗菌药物应根据其半衰期长短采用一日多次给药的方式，使（T＞MIC）的时间延长，达到最佳疗效；代表药物如β-内酰胺类、大环内酯类、糖肽类（如万古霉素）、四环素类、林可酰胺类（如克林霉素）、磺胺类等。动物实验和临床研究显示，当β-内酰胺类浓度超过MIC的时间达到给药间隔的40%～50%时，预期临床疗效可达85%以上，超过60%～70%时，则预期可达最佳细菌学疗效。

另一类是浓度依赖性。其特点是药物的抗菌活性表现为浓度依赖性，浓度越高，抗菌活性越强。药物的杀菌作用取决于峰浓度（Cmax），而与作用时间的关系不密切，故可以通过提高Cmax来提高临床疗效，减少适应性耐药，但不应超过最低中毒剂量。用于评价此类药物杀菌作用的主要PK／PD参数是峰浓度与MIC的比值（Cmax／MIC）和药-时曲线下面积与MIC的比值（AUC24h／MIC，AUIC）。此类药物给药时应适当增加每次给药剂量，使Cmax／MIC和AUC／MIC达较高水平，但要注意患者的耐受性。代表药物有氨基糖苷类、喹诺酮类、硝基咪唑类（如甲硝唑）。

浓度依赖性抗菌药物的血药峰浓度和MIC比值（Cmax／MIC）及药-时曲线下面积与MIC的比值（AUC／MIC）则与该类药物的杀菌活性和临床疗效密切相关。一般认为Cmax／MIC＞8～10或AUC／MIC＞100时，可明显提高疗效，减少耐药菌株的产生。比值随不同药物和不同病原菌而不同。如氟喹诺酮类药物治疗革兰阴性杆菌感染的重症患者时，AUC／MIC需达到100～125或以上方可获得良好细菌学疗效，但治疗肺炎链球菌肺炎时达到25～63即可获得较好疗效。

（二）骨科中抗菌药物的选用

骨与关节感染大多数为血源性感染，也可为创伤性、骨关节手术后感染或由邻近组织感染直接蔓延到骨或关节中。主要致病菌为金黄色葡萄球菌，其他尚有表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属等。

治疗骨和关节感染时，除应遵循抗生素应用的一般原则外，选用抗菌药物应考虑以下几点：①应能在骨组织或关节腔中达到有效治疗浓度。林可霉素、克林霉素、磷霉素和夫西地酸能达到这一要求且超过其他抗菌药物，喹诺酮类药物在骨组织中的浓度也较高，青霉素和头孢菌素类在采用大剂量时也可达到一定浓度，而氨基糖苷类、红霉素和氯霉素等则渗入关节滑囊中的浓度较低。②骨和关节感染，特别是骨髓炎，常须较长时间用药，一般至少4周，因此选用药物时应注意其不良反应和患者耐受性。③尽量选用杀菌性抗菌药物，剂量应加大，以采用静脉给药方式为宜。④选用药物时应考虑耐药性，青霉素、林可霉素、克林霉素均易产生耐药性，故临床应用时须与其他药物联合应用。⑤不宜使用抗菌药物做腔内局部注射，以免引起继发细菌感染。

急性骨髓炎应及早进行适当的抗菌药物治疗，防止炎症扩散、死骨形成。应优先采用杀菌性抗菌药物，剂量宜大，以静脉给药为宜。静脉给药至少1～2周。急性骨髓炎治疗不及时或不彻底，可发展成慢性骨髓炎，由于死骨周围纤维组织缺乏血供，致使抗菌药物无法到达感染部位，因而药物治疗效果多不理想。在慢性骨髓炎治疗过程中，抗菌药物应用的目的仅在于保护机体避免败血症的发生，防止局部感染扩散，疗程也是4～6周或更长，在创口内留置导管滴入抗菌药物或进行药物灌洗价值不大，因为药物直接滴入死腔并不能使透入局部组织的药量增加，相反增加局部炎症和继发感染的机会。