转座因子与疾病

显然，无论是逆转座子还是DNA转座子，经转座插入基因或基因间序列都有可能改变细胞的基因结构或表达，增加基因组的不稳定性，甚至造成基因突变和染色体畸变。转座子也就有可能因某些原因而成为插入型生物诱变剂，也就有可能因此成了遗传病和肿瘤的致病因素。

转座子在人类基因组中的异常转座引起与疾病有关联的表型的报道虽然还不多，但是，已有的研究确实表明人类基因组中的转座因子会产生大量的遗传学变异。初步的流行病学调查提示，每20～200个新生儿中就有1个被预测携带一个新的转座因子插入。沃热霍夫斯基（1.Vorechovsky）曾经对先前研究过的与51种疾病相关的78个基因中的转座因子，发现其中有40例存在转座因子，且多数与Alu的隐含外显子（cryptic exon）相关。通过对实验数据的分析，他提出除了转座因子中的隐含启动子外，还必须注意因突变而诱发隐含外显子在疾病发生发展中的病理学分析。

表7-1列出了人类基因组中几种与转座子相关联的疾病涉及多种不同系统的遗传病，它们的疾病相关基因、转座子类别和转座机制均已被证实。这就清楚表明，疾病相关基因中的转座子插入也可能是致病的重要原因，使我们关于遗传性疾病诊治的传统思路有所拓展。

表7-1　人类基因组中的转座子引起的与疾病关联的表型

注：资料来源于R.E.Mills等（2007）。

研究还提示体细胞中的转座因子插入可能作用于特定基因而促进恶性肿瘤的起始和发展。例如通过PCR检测，证实肺癌中至少存在9种体细胞水平的转座因子插入。相当一部分的插入片段两侧带有转座子序列。有人证实在被检测的20例肺癌中有6例（30%）至少新增1个L1插入事件。序列分析提示，L1一旦插入就可能促进人类肿瘤中常见的大规模染色体重排。这种因转座子引起的大尺度DNA重排在基因点突变、DNA损伤修复、染色体畸变之外，提供了一种癌症基因组突变的新机制。无疑L1插入事件高频率出现在肺癌基因组中应该引起我们的关注。最近有人提出，家族性肿瘤敏感可能与癌症相关的转座因子谱有关，认为生殖细胞和体细胞中的转座因子插入在肿瘤发生发展进程中可能存在协同作用问题。

神经系统疾病是转座子插入与疾病关联研究的又一个热点，2013年美国神经科学年会专门讨论了转座因子与中枢神经系统疾病的关系。

2012年美国国立卫生研究院伯克（J.D.Boeke）研究组和约翰·霍普金斯大学的奥唐奈（K.A.O'Donnell）研究组合作利用工具性转座子睡美人（sleeping beauty）的插入突变实验，发现了肝癌相关的三个抑癌基因：核受体共激活因子（neclear receptor coactivator，Ncoa2/Src）、锌指转录因子（zinc finger transcription factor，Zfx）和β小肌养蛋白（β-dystooobrevin，Dtnb）。这是在医学领域中以转座因子为生物诱变剂进行逆向遗传学研究的范例。随着遗传作图、诱发突变、克隆基因和构建转基因生物等转座子技术的逐步成熟与检测技术的进步，将为转座因子和转座过程研究提供前所未有的新机会。毫无疑问，激活和未激活的转座因子的“扰乱”会更频繁地出现于人类遗传学和医学遗传学领域。