血液净化治疗热点

【概述】

连续性血液净化(CBP)这一名词由连续性肾替代治疗(CRRT)演化而来。CRRT是近十余年获得较大发展的一门新的血液净化技术,是指缓慢、连续清除水和溶质的治疗方式。1995年,首届国际性CRRT学术会议上,CRRT被正式定义为:所有能够连续性清除溶质,并对脏器功能起支持作用的血液净化技术。根据临床需要,CRRT具有多种模式,如连续性动静脉血液滤过(CAVH)、动静脉缓慢连续超滤(SCUF)、连续性静静脉血液透析滤过(CVVHDF)、连续性静静脉血液透析(CVVHD)等。CRRT整个疗法的核心在于净化(清除)作用和连续性的技术操作,因此国内学术界于2000年首次将CRRT技术更名为“连续性血液净化”(CBP)。作为一种“体外循环治疗技术”,近年来CBP在非肾衰竭危重病症救治中显示出它独特的疗效,CBP作用机制已远远超出人们所熟悉的超滤、脱水、清除和补充置换液等范畴,对机体内稳态调整尤其是对免疫细胞功能的调节作用使得CBP在系统性炎症反应综合征(SIRS)和多脏器功能不全综合征(MODS)的救治中发挥了独特的优势,CBP治疗已经成为SIRS和MODS等危重症治疗的主要措施之一。

【SIRS/MODS病理机制】

在危重症患者,特别在SIRS时,大量的炎症介质释放,常见的有肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)、血小板活化因子(PAF)、补体成分等。1996年提出的“免疫失调”理论,解释了这些因子是如何协同作用以克服外来侵袭,但在某些情况下又导致了SIRS和MODS,甚至患者的死亡。

1.局部反应 感染、创伤、严重烧伤或急性重症胰腺炎,迅速导致体内各种前炎症介质如细胞因子、花生四烯酸类、PAF等释放。为确保前炎症介质不对机体产生破坏作用,机体很快发动抗炎症反应,产生代偿性因子如IL-4、IL-10、IL-11、s TNFR和IL-1raF等。目前已知抗炎症介质能改变单核细胞功能,影响抗原提呈细胞活性,减少前炎症介质的产生。局部产生的前炎症介质和抗炎症介质浓度比循环中的浓度高很多倍。

2.全身反应启动 随着诱因严重程度增加,循环中开始出现大量前炎症介质和抗炎症介质。此时仍是机体对感染或炎症的正常反应,但炎症局部的介质已不能“控制局面”。前炎症介质可促进中性粒细胞、淋巴细胞、血小板和凝血因子向创伤部位移动,最终将刺激代偿性全身性抗炎症反应,以下调前炎症反应。通常,此时临床症状和表现轻微,少有器官功能障碍。

3.全身反应加重 初始阶段前炎症介质释放过量,代偿性抗炎症反应不能对抗;或者前炎症介质释放并不多,但抗炎症介质释放太少;或者尽管在初始阶段两者是平衡的,但最终失去平衡,未能修复最初的诱因。这三方面原因均会导致炎症失控,使病情进一步加重。多数患者最初表现为前炎症反应,即SIRS,其病理生理机制复杂,包括内皮细胞功能障碍、血管通透性增加、血小板淤滞、微循环障碍、血液分布异常等,最终将导致严重休克,如不能迅速恢复内稳态,将发生器官功能障碍,甚至功能衰竭。

4.免疫抑制过度 如果感染持续存在或失去控制,大多数患者将死于休克;少数存活者,抗炎机制可能控制了炎症,但部分患者代偿性抗炎机制过度反而导致免疫抑制,也称免疫麻痹或代偿性抗炎症反应综合征(CARS),此时患有对感染的易感性增加。免疫抑制的原因是多方面的,单核细胞数增加但功能失常,如HLA-DR和HLA-DQ抗原的表达持续减少,IL-10通过抑制MHCⅡ类抗原的表达而抑制抗原提呈性T淋巴细胞的增殖。应激反应引起内源性糖皮质激素和儿茶酚胺释放,或使用外源性儿茶酚胺物质,如血管活性药物和正性肌力药物,可进一步改变T淋巴细胞和B淋巴细胞活性。

5.免疫失调 MODS最终阶段病理生理的实质是免疫失调,其表现多种多样。有些患者是炎症反应持续过度的结果,器官功能衰竭与炎症的发展是不可分的;也有些患者的死亡与免疫抑制直接相关,研究发现HLA-DR抗原表达< 30%持续2~4d者,死亡率高达85%。只要机体能恢复原来的平衡,免疫失调患者的器官功能也可能再恢复,否则必将发生器官功能衰竭。因此要避免患者死亡,只能精确地调节促炎和抗炎反应,直到恢复内稳态。发生免疫失调的原因可能有两方面:一是某些患者初始损伤已极为严重,足以迅速导致MODS;另一种可能是患者存在免疫功能抑制的各种基础疾病和因素,可导致细胞因子水平异常,细胞合成促炎和抗炎因子的能力受到原有疾病及内环境影响。

因此,严重感染、创伤等危重症在不同疾病阶段的免疫功能所处的状态不同。早期可能以高炎症状态(SIRS)为主,而疾病的后期则更多地表现为抗炎因子过多或免疫细胞无反应,免疫内稳机制被完全打破。

【临床治疗共识】

SIRS/MODS的临床治疗策略包括早期充分复苏、处理原发病灶、合理的抗感染治疗及营养代谢支持等,近年来提出了免疫性治疗、应用一氧化氮(NO)合成酶抑制剂等新的治疗方向。尽管对于炎症介质和抗炎症介质网络的认识在不断加深,但目前的治疗还远远谈不上调节或控制SIRS和MODS。由于MODS是SIRS进行性加重的最终结果,当促炎反应占优势时表现为SIRS,而抗炎反应占优势时则表现为CARS,此时免疫系统受抑制而导致顽固的感染。因此,治疗MODS的关键是及早发现二者的失衡,调整机体炎症反应,抑制激活的炎症细胞,从不同水平阻断其过度释放的炎性介质,调整SIRS与CARS的失衡状态。已有大量CBP治疗SIRS/MODS的临床研究表明,CBP可通过调节免疫内稳态和保护细胞功能,从而对SIRS/MODS脏器功能保护和预后改善起到积极的作用。

1.CBP调节免疫功能 危重症患者普遍存在免疫内环境的紊乱,近来的研究表明CBP在协助重症患者重建免疫内稳状态起到一定作用。在危重症患者,特别在脓毒症和SIRS时,大量的炎症介质释放,许多文献证实CBP可通过吸附、对流、弥散等方式非选择性地清除促炎介质和抗炎介质。而Ronco等更提出了“峰值浓度假说(peak concentration hypothesis)”,认为SIRS是全身性的恶性炎症反应状态,CBP治疗可降低所有可溶性促炎及抗炎介质的浓度到一定水平,修复受损的免疫功能,从而阻断了脓毒症病程的进程,达到一个免疫的稳态。炎症介质的清除效果受介质本身及CBP的方式影响,一些分子量较大的细胞因子则可能需要通过吸附等方式来清除。

2.CBP的细胞保护作用 在CBP治疗后,免疫细胞的数量可得到改善。有研究表明CBP治疗后SIRS组的单核细胞数明显上升,HLA-DR表达显著增加;脓毒症组虽不如SIRS组,但其单核细胞数也有上升,单核细胞分泌抑制状态有所好转,证明CBP能改善患者单核细胞功能。

【救治难点与争议】

1.CBP在危重症的治疗时机 在危重症救治中何时介入CBP治疗迄今为止仍有争议。常规的理念认为患者出现尿毒症症状或水电解质紊乱时才开始CBP治疗。但ICU危重患者病情变化非常迅速,因此把握好CBP的介入时机非常重要。越来越多的资料证实早期开始CBP治疗有助于改善患者的预后。然而,在实际应用中由于危重患者病情变化迅速,每例患者都有其特异性,难以有精确的判断值,而早期CBP治疗也可能使部分患者风险增加。至今没有合适的大型随机对照试验来指导临床医师什么样的情况才算早期,哪些临床症状或者生化指标可以决定早期的CBP治疗。有研究认为APACHEⅡ评分15~25分是CBP治疗MODS患者的最佳时机。

2.CBP治疗模式的个体化应用 目前已有多种CBP治疗模式供临床医师选择,对于不同的危重患者,CBP的可能益处也不尽相同,因此临床应用时应强调个体化,才能最有效发挥CBP的特殊作用。例如,对于重症胰腺炎,可能是炎症因子的清除,而在心力衰竭患者则为液体的清除,不同的患者需要选择不同的剂量及模式。

(许永华 林兆奋)