其他常用药物的耳毒性

（一）髓襻利尿药

髓襻利尿药（loop diuretics）作用于肾脏的亨利氏襻，包括磺胺类药物（sulfonamides）、苯氧醋酸衍生物（phenoxyacetic acid derivatives）和杂环化合物。这些药物用于治疗充血性心力衰竭、肾衰、肝硬化和高血压。最有效和最常用的是呋塞米，依他尼酸、呋塞米和布美他尼（bumetanide）等均可以引起耳毒性。还有几种不太常用的髓襻利尿药也有引起耳毒性的实验报道，这类药物包括脱拉塞米、阿佐塞米、奥唑林酮、茚达立酮和吡咯他尼。

髓襻利尿药的耳毒性作用与耳蜗血管纹有关，耳蜗内、外淋巴液之间的离子浓度差的变化影响血管纹，使血管纹上皮水肿，内淋巴电位下降，而这些变化通常都是剂量依赖性的，但是为可逆的。

髓襻利尿药引起耳毒性通常都是影响听力，早期患者主诉耳鸣和平衡障碍，如果没有听力损失，这些症状就不常见和不发生。如果合并肾衰或接受高剂量髓襻利尿药，或同时接受氨基糖苷类抗生素的患者有可能引起永久性听力损失。

髓襻利尿药耳毒性的预防首先应该是如果能获得所需要的药效，应尽可能地不要大剂量用药，而且还要避免快速给药，尽可能地避免耳毒性药合用，对于患有肾衰的患者应尽量不用或减量用髓襻利尿药物。

依他尼酸引起的耳毒性呈进行性加重，比呋塞米和布美他尼溶解吸收需要的时间长，引起的耳毒性大，这类药物引起的耳毒性在成年人通常都有自限性，而且是可逆的。但在婴幼儿可引起永久性的听力损失。用髓襻利尿药患者的耳毒性发生率通常为6%～7%，髓襻利尿药耳毒性的发生率受多种因素影响，包括剂量、用药的灌输率、是否合并肾衰及与其他耳毒性药物的使用情况等。对于肾衰竭的患者，剂量过大或静脉注射速度过快时，可以产生永久性耳聋。除控制用药剂量外，还应注意它对听神经的毒性，及与氨基糖苷类抗生素的协同作用。

（二）奎宁

奎宁（quinine）是由茜草科植物金鸡纳树皮中提取的一种生物碱，主要用于抗疟疾和退热治疗。目前临床使用的是毒性较小的替代物，偶尔也用于夜间腿抽筋（nocturnal leg cramps）的治疗。奎宁主要通过肝脏和肾脏代谢。

奎宁的毒性可以引起耳鸣、听力损失、眩晕、头痛、恶心和视力丧失。听力损失通常为感音神经性的，一般在停药后可以恢复，个别对奎宁有高敏感性患者，应用较少剂量也可产生。特征性听力损失为4kHz频段的下降，服用奎宁很少发生不可逆的听力损失。如果发现患者听力有变化应尽快停药，一般不会引起严重后果。

（三）水杨酸盐

乙酰水杨酸通常称为阿司匹林（aspirin），广泛用于抗炎、退热和止痛治疗。阿司匹林是血小板凝集抑制剂，用于瞬间脑缺血、中风、不稳定型心绞痛和心肌梗死患者的治疗。阿司匹林口服以后吸收迅速，在肝脏以活性方式水杨酸水解，用于止痛和退热的剂量为25～50mg/ml，治疗急性风湿热的剂量为150～300mg/ml，血清浓度达到200mg/ml就可以引起耳鸣。

乙酰水杨酸吸收后快速到达耳蜗，在内淋巴液的浓度与血清相平行，随着体内浓度的增加通常可以引起耳鸣，引起可逆性的感音神经性听力损失。发生机制为多因素的，一般认为在耳蜗是代谢性而不是形态学的变化。水杨酸盐引起的耳毒性发病率为1%，常见于老年人患者，有时低剂量就可发生耳毒性。因此，应避免大剂量用药。Cazals和李兴启研究发现交感－肾上腺素阻断类药物Iskedyl可明显地解除阿司匹林引起的CAP阈移效应，而阿拉明则明显地加强CAP阈移效应，提示阿司匹林的耳毒性极可能与耳蜗中的某种血管障碍机制有关。所有用药组，用药前后微音电位和总和电位的幅度几乎无变化。表明毛细胞受累的重振现象也未出现，从而支持了阿司匹林的作用部位是在耳蜗包括突触在内的神经部位而不在感受器部位。临床观察研究提示，水杨酸钠引起耳鸣的机制主要在耳蜗毛细胞Ca2＋通道异常开放，引起胞内Ca2＋超载因用尼莫地平Ca2＋通道阻断剂，可缓解耳鸣。

但也有另外的离体耳蜗OHC研究表明，用利多卡因可抑制水杨酸钠引起的胞内游离Ca2＋的增加，推测是水杨酸钠引起OHC内钙库的释放所致，两者研究结果不同是何原因有待进一步探讨。

耳鸣是水杨酸类药物最常见的不良反应，其他不良反应还有听力下降、恶心、呕吐、头痛、心动过速和呼吸急促等。听力损失常为轻度到重度，双侧对称。通常于停药后24～72h后可以恢复。以前将耳鸣作为水杨酸类药物耳毒性的早期体征，但经过长期临床观察耳鸣不代表血清水杨酸类药物的浓度，因为血清水杨酸类药物浓度很低就可引起耳毒不良反应。

（四）大环内酯类抗生素

1．红霉素　1952年投入临床，很快得到普遍使用，通常认为是一种比较安全的药物，作为链球菌和肺炎球菌感染对青霉素过敏患者的替代药物，用于治疗肺炎和非典型肺炎。1973年首次发现具有耳毒性，随后不断有散发耳毒性的报道，耳毒性一般为可逆性的。患有耳毒性的患者多伴有肝肾衰竭，大剂量和静脉给药的病史。临床上接受红霉素治疗肾移植的患者有明显的听力损失，耳毒性通常于用药3d后出现，听力损失主要是语言频段而不是高频，通常都是可以恢复的。

2．阿奇霉素和克林霉素　是一类较新的大环内酯抗生素，由于这类抗生素比红霉素不良反应小抗菌谱广已经在临床普遍应用。但是进来已经出现一些有关耳毒性的报道，为零星散发，因此，临床上需要进一步观察和研究。

3．万古霉素　是20世纪50年代发明的一种糖苷类抗生素，通常用于对葡萄球菌引起的各种感染，用甲氧苯青霉素有耐药性的患者。患有肾衰及合并使用氨基糖苷类抗生素的患者通常出现耳毒性，患者多出现耳鸣，一般患者的耳毒性反应是可逆的，单独使用万古霉素的治疗剂量尚没有耳毒性肯定的结论，因此，在临床治疗过程中一定注意不要与其他耳毒性药物同时使用。