囊性纤维化

1.定义　囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是一种常染色体隐性遗传病，它可以累积多个脏器，如肺、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等，而以呼吸系统损害最为突出。主要表现为外分泌腺的功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠，汗液氯化钠含量增高。

2.流行病学　其发病率在西欧、北欧及北美人群中较高，约占活产婴儿的1/2500，但在亚洲人的发病率较低，约为1/10万，在正常白种人中CF基因突变携带者频率为2%～4%，发病率为0.2%。

3.病因　1989年，Rommens等定位克隆并鉴定了CF基因，位于第7号染色体长臂3区1～2带（7q31～7q32），全长250kb，共有27个外显子和26个内含子，cDNA长6129bp，编码一条1480个氨基酸的肽链，后者被命名为囊性纤维化跨膜转运调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）。CFTR是一种氯离子通道蛋白，其跨膜区构成通道蛋白的一部分，R区及NBFs则具有调节通道蛋白氯离子跨上皮细胞膜转运功能的作用，基因突变可使其功能失活，导致具有外分泌功能的上皮组织出现结构缺陷或功能障碍。目前已发现CF基因具有多达1000余种的突变形式，但其中最为重要和关键的是DeltaF508，即外显子10上3-bp缺失引起蛋白质508位点苯丙氨酸丢失，约占CFTR基因突变的35%。

4.发生机制　呼吸道表面排列着一层假复层纤毛柱状上皮细胞，有柱状细胞、杯状细胞等多种特殊细胞类型。其中，柱状细胞最多，表面有大量的纤毛，纤毛上的动力蛋白具有ATP酶活性，分解ATP后使纤毛发生微观位移或滑动。上皮细胞表面覆盖着一层薄薄的呼吸道表面液体（airway surface liquid，ASL）组成的一个水相，浸润于突起的纤毛以上。在正常的黏液中，纤毛在水相中来回摆动，将黏液及其附着的灰尘颗粒定向输送，使呼吸道免受微生物和有毒物质的刺激。CFTR异常时，Cl-和水不能从血流进入下呼吸道黏膜下层的黏液中去，肺下部移向咽喉的黏液会变得非常浓稠。在上呼吸道，上皮细胞钠离子通道（epithelial sodium channel，ENaC）的活性需要CFTR来维持，正常情况下会有少量水分进入血液。当上呼吸道缺乏CFTR，黏液中过多的Na＋转移进细胞，水分也会从黏液中转移到血液中去，使已经含很少水分的黏液丢失更多的水，黏液变得更加稠厚，继发持续性细菌感染。

5.临床　多数病例在婴儿或儿童时期发现并诊断，很少的患者到了成年仍没有被发现。有证据表明患儿出生时肺部组织结构正常。以后由于稠厚的黏性分泌物广泛阻塞小气道而导致肺部损害。梗阻和感染继发于毛细支气管炎和黏液脓性栓子阻塞气道。支气管的变化比肺实质更常见。肺气肿表现不突出。随着肺部病变进展，支气管壁增厚，气道内充满着脓性、黏稠的分泌物，肺不张区域扩大，以及肺门淋巴结肿大。慢性低氧血症导致肺动脉肌层肥厚，肺动脉高压和右心室肥大。许多肺部损害可能是由继发于呼吸道中性粒细胞释放蛋白酶导致的免疫介导的炎症反应。即使在出生早期，气管肺泡冲洗液内含有大量的中性粒细胞;游离中性弹性蛋白酶，DNA和细胞因子8的浓度增加。

为了疾病治疗和预后良好，及早诊断是非常重要的，指端汗液氯化物检测可以作为筛查CFTR突变高风险患者的手段。正常儿童汗液内氯含量平均为30～40mmol/L，钠为60mmol/L。如汗内氯含量高于60mmol/L（成人高于70mmol/L），钠高于80mmol/L，且能排除肾上腺皮质功能不全症，即对本病具有重要诊断意义。预后取决于早期诊断和治疗。约半数儿童因感染或心肺功能衰竭等严重并发症于10岁前死亡，活至成年者较少。如能早期诊断，控制呼吸道感染，注意饮食疗法，儿童期间病死率可下降，并可存活至成年。

6.病理表现　少年或成人的主要病理表现是广泛的支气管扩张，但这些支气管扩张症没有显著的组织学特征。一些研究显示病变的预后和年龄相关，婴儿通常有支气管炎和支气管扩张症黏液栓塞，老年病人通常有支气管扩张症伴鳞化。间质性肺炎可引起相应的症状，成人患者还可发生气胸等。约15%的患者在穿刺标本中常常可以见到局灶性的真菌感染，而弥散性的感染通常很少见。显微镜下，可以看到支气管黏膜非特异性的基底膜和纤毛异常。

感染和炎症刺激导致支气管黏液经多种途径导致感染和阻塞，过程中可见慢性支气管炎、慢性细支气管炎和支气管扩张症。CF的肺病理改变是由气道病变发展而来的，肺支气管阻塞的最终结果是肺气肿或肺萎缩。空气滞留和炎症后囊性改变可增加气胸的发生率。持续低氧状态引起的肺动脉高压和肺源性心脏病可引起支气管扩张伴咯血。在病程早期，从气道中分离的病原菌最常见的是金黄色葡萄球菌，但随着疾病进展，最多分离到的是假单胞菌。假单胞菌的黏液样变种是唯一与囊性纤维化有关的病菌。假单胞菌的移植发生于7%以上的成年患者并且常与肺功能的迅速恶化有关，该菌感染难以被控制。所有级别的气道充满退变的中性粒细胞、黏液、核碎片和细菌。内皮细胞损伤同时伴有基底细胞增生，增殖的基底细胞通常Ki-67弥漫阳性，CK5/14和内皮细胞生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）可阳性表达。在大的支气管由于腔内黏液分泌增加，支气管壁出现鳞状上皮化生和杯状细胞增生，由于纤毛细胞的减少，显然不同程度影响了气道清洁功能。电镜下可见纤毛正常或发生轻到中度的退行性改变。黏膜下腺扩张，导管周围慢性炎症细胞增多，导管被黏稠，浓缩嗜伊红的分泌物所充斥。支气管平滑肌病理学可以出现多种改变，但统计数据显示与正常人对比无显著性差异。

4个月以内的CF患儿常可伴有弥漫性支气管扩张症，多个肺叶均受累及，尤其是双肺上叶多见。盲端扩张的气道缺乏软骨，周围肺组织肺泡塌陷，肺实质纤维化伴有慢性炎症细胞浸润。支气管黏膜常剥脱或局部形成溃疡，支气管表面形成多量富血管的肉芽组组织伴多量组织细胞聚集。在一些严重的病例中，支气管末端紧接大的薄壁空腔，影像学中可见支气管末端有水泡状囊腔。并发气胸造成的胸膜下大疱形成或局部肺气肿相对少见。广泛的急慢性支气管炎和支气管黏液淤积可在肺表面形成结节状结构，影像学可以提示。少见的病例中由于气道阻塞，支气管炎症可以不重。高碳酸血症患者中可见小气道密度显著降低，是其特征性改变。

由于多灶性支气管中央性慢性肺炎和纤维化，伴有机化性肺炎和内源性脂性肺炎，CF巨检时通常呈实性外观。尸检中还可见重度的急性支气管肺炎。有多量文献报道CF相关性肺疾病的血管改变，由于缺氧和肺实质内炎性改变，肺动脉通常为间质增生和内皮细胞纤维化明显，弹性动脉平滑肌退变。血管密度下降的多少和右心室肥大的程度相关，3岁以上84%的尸检病理均出现右心室肥大。且后者与肺动脉重塑和肺动脉高压直接相关。当有支气管炎、支气管扩张和支气管中心性脓肿时，支气管动脉显著扩张，在CF伴有咯血的患者病理检查中，常可见气道肉芽组织中有多量壁薄已破裂的毛细血管。偶尔，黏膜溃疡破坏支气管血管也可导致咯血，甚至有生命危险。

7.治疗　CF最严重的症状是慢性阻塞性肺疾病，因此当前治疗多倾向于改善肺部症状。反复慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病儿死亡的主要原因。控制呼吸道感染应针对痰菌和药物敏感情况，采用抗菌药物联合治疗至关重要。