【概述】 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，其特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。恶性浆细胞无限制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛的骨质破坏、贫血、反复感染、高钙血症、高黏滞血症及肾功能不全等临床表现。
MM的病因尚未完全明确，电离辐射、长期接触化学毒物、慢性炎症、病毒感染和基因突变等可能与发病有关，但缺乏足够的依据。目前认为尽管MM细胞主要表达B细胞-浆细胞特点，但起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞的恶变。已知白细胞介素6（IL-6）是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子，骨髓瘤细胞可分泌IL-6，也表达IL-6受体，因此IL-6水平异常分泌可能与MM的发病有关。
【临床表现】
1.骨骼损害 骨骼疼痛是本病最常见而突出的症状，是骨髓瘤细胞在骨髓内大量增殖和浸润，并分泌破骨细胞的活性因子，导致骨质疏松，甚至溶骨性破坏。以腰背部最为多见，其次为胸骨、肋骨及四肢骨。易发生病理性骨折。由于骨质破坏，还可产生高钙血症及相应症状。同时还可出现骨骼肿物。
2.造血功能障碍的表现 ①贫血：最常见，贫血程度不一，一般病程早期较轻，晚期较重，主要是浆细胞的恶性增生，抑制红细胞系统的增生所致；②感染：常见呼吸系统或泌尿系统的感染，严重者可出现败血症。病毒感染以带状疱疹多见。其原因是正常免疫球蛋白减少，而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，导致机体免疫力低下所致，也是本病死亡的重要原因之一；③出血：一般不严重，常表现鼻腔出血、牙龈出血和皮肤紫癜，晚期可出现消化道、泌尿道出血，颅内出血常可导致患者死亡，这是由于血小板生成减少和异常免疫球蛋白引起血小板和凝血因子功能异常所致。
3.肾损害 肾脏病变是本病常见而又具有特征性的临床表现。由于过多的轻链（凝溶蛋白，B-J蛋白）生成，分子量仅有23kD的轻链可自肾小球滤过，被肾脏近曲小管吸收后沉积在上皮细胞质内，造成肾小管损害；此外，高钙血症、高尿酸血症、淀粉样变及肿瘤细胞浸润等因素，均可引起肾脏损害。患者可出现下肢水肿、蛋白尿、镜下血尿、管型尿等表现，可造成肾功能不全，常常是本病死亡的重要原因之一。
4.高黏滞综合征 由于浆细胞的恶性增生，分泌大量异常的单克隆免疫球蛋白（Ig），包裹红细胞，减低红细胞表面负电荷之间的排斥力，导致红细胞发生聚集，同时由于IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞度增加，引起血流缓慢，造成微循环障碍，引起一系列临床表现。常见症状有头晕、头痛、视力障碍、肢体麻木。并可突发意识丧失甚至昏迷等。
【检验】
1.血象 绝大多数患者有不同程度的贫血，随病情进展而加重，一般属正细胞正色素性贫血。红细胞常呈缗钱状排列，血沉明显增快。白细胞计数和分类可无特殊改变，亦可出现粒细胞减少和淋巴细胞相对增多，可出现幼红、幼粒细胞。晚期有全血细胞减少，有时血片中可发现少量（2%～3%）的骨髓瘤细胞，若瘤细胞超过20%，绝对值≥2.0×109/L即可诊断浆细胞白血病。血小板计数正常或轻度减少。
2.骨髓象 骨髓穿刺检查对本病诊断有决定性意义。早期骨髓瘤细胞可呈灶性分布，最好自骨压痛处或多部位穿刺，可提高阳性率。必要时行骨髓活检。
骨髓增生活跃或明显活跃，主要特点为浆细胞系（骨髓瘤细胞）异常增生，占有核细胞数＞15%，多者可高达70%～95%，骨髓瘤细胞大小形态不一，常成堆出现。此类细胞呈圆形、卵圆形或不规则形，体积大小不均，直径30～50μm；胞质丰富，呈灰蓝色或略带紫色，不透明，可有空泡，偶见少许嗜天青颗粒或嗜酸性球状包涵体（Russel小体）或大量空泡（桑椹细胞）或排列似葡萄状的浅蓝色空泡（葡萄状细胞）（彩图11）；核为长圆形，偏心，染色质细致，常不呈车轮状排列，有l～2个核仁。少数瘤细胞具有双核或多核浆细胞，各核大小和结构不一，或见胞质呈红色，尤以边缘为甚，称为火焰状细胞。在多发性骨髓瘤的不同病例之间细胞变化的幅度较大，1957年欧洲会议将其分为四型：①小浆细胞型；②幼浆细胞型；③原浆细胞型；④网状细胞型等。
红、粒及巨核细胞系可正常，当骨髓瘤细胞增多时，各系统细胞常受抑制，增生减低。
3.血清及尿液蛋白检测
（1）血清蛋白电泳：血清总蛋白增高，可达80～120g/L，是M蛋白增高所致，血清白蛋白正常或轻度减少。在γ区带之前或α2和β之间可见单峰，是单克隆球蛋白（即M蛋白），而正常的γ-球蛋白比例减少。少数病例电泳未见M蛋白，仅γ-球蛋白减少而尿中有大量的B-J蛋白，此属轻链型骨髓瘤。1%患者血与尿中无异常蛋白，属于不分泌型多发性骨髓瘤。
（2）尿蛋白电泳和免疫电泳：可检出B-J蛋白和鉴别κ链和λ链，与血清蛋白电泳结果相符。此项检查敏感性高，特异性强，除不分泌型外，几乎所有患者均为阳性。
根据免疫电泳结果可确定单克隆免疫球蛋白类型，从而对多发性骨髓瘤进行以下分型：①IgG型：占50%～70%，本型具有典型MM的临床表现。②IgA型：占15%～20%，除具有与IgG型相似的临床表现外，尚有M成分出现在α2区，骨髓中有火焰状瘤细胞，高胆固醇血症和髓外骨髓瘤多见等特点。③IgD型：既往认为此型少见，随着IgD抗血清的逐渐广泛应用，提高了IgD的检出率，近年来IgD型多发性骨髓瘤病例报道较前明显增加。此型除具有多发性骨髓瘤的一般表现外，尚有下述特点：a.年轻者多见，常见于50岁以下男性；b.由于IgD正常含量很少，即便当IgD含量升高至正常水平的200倍（约600mg/dl）时，血清蛋白电泳上也常不显示出明显的M成分，因此，诊断IgD型多发性骨髓瘤需依赖IgD定量和免疫电泳，而不是依赖蛋白电泳；c.髓外骨髓瘤和髓外浸润多见；d.B-J蛋白尿多见，常为λ链；e.骨质硬化相对较多见。④IgE型：罕见，骨损害少见，易并发浆细胞白血病。⑤轻链型：占15%～20%，因分子量远远小于白蛋白分子量，故在血清蛋白电泳上不出现M成分，而在尿中排出大量轻链（B-J蛋白尿）。此型瘤细胞生长快，病情进展迅速，骨骼破坏及肾功能损害较重，预后较差。⑥双克隆或多克隆型：少见，约占1%，本型瘤细胞分泌双克隆或多克隆免疫球蛋白，他们属于同一免疫球蛋白，既可来自单一克隆浆（瘤）细胞的分泌，也可来自两个克隆浆（瘤）细胞的分泌。⑦不分泌型：少见，约占1%，血清中无M蛋白，尿中无B-J蛋白，因为瘤细胞不分泌免疫球蛋白。
4.其他检查
（1）血清钙磷和碱性磷酸酶：血钙升高，血磷一般正常，肾功能不全时，血磷可增高。碱性磷酸酶正常、降低或轻度增高。
（2）血清β2微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力：两项指标均增高，β2微球蛋白增高可作为判断预后与治疗效果的指标，其水平的高低与肿瘤的活动程度成正比；乳酸脱氢酶增高也与疾病的严重程度成正比。
（3）肾功能检测：多发性骨髓瘤时肾脏损害的发生率较高，由于B-J蛋白沉淀于肾小管上皮细胞，蛋白管型阻塞而导致肾功能受累，因此酚红排泄试验、血肌酐及尿素氮测定、放射性核素、肾图等多数异常，晚期出现尿毒症。
（4）血液流变学检测：血清黏滞度可增高，一般见于M蛋白明显增高者。
（5）白细胞介素-6（IL-6）及可溶性IL-6受体（SIL-6R）：MM患者血清IL-6及SIL-6R水平增高。
5.X线检查 X线检查在本病诊断上具有重要意义。本病的X线表现有下述4种：①弥漫性骨质疏松，脊椎骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显，也可见于四肢长骨。②溶骨性破坏，骨质疏松病变的进一步发展即造成溶骨性病变。多发性圆形或卵圆形，边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变是本病典型的X线征象，常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨，偶见于四肢骨骼。③病理性骨折，骨折在骨质破坏的基础上发生，最常见于下胸椎和上腰椎，多表现为压缩性骨折。其次见于肋骨、锁骨、盆骨，偶见四肢骨骼。④骨质硬化：少见，一般表现为局限性骨质硬化，出现在溶骨性病变周围。有骨痛而X线未见异常，应进行CT或MRI检查。
【诊断】 多发性骨髓瘤的主要诊断依据为：①血清有大量M蛋白（IgG＞35g/L，IgA＞20g/L，IgM＞15g/L，IgD＞2g/L，IgE＞2g/L）或尿本周蛋白为＞1g/24h；②骨髓中浆细胞增多＞15%，若为典型的骨髓瘤细胞，5%～15%也可考虑此病，或骨髓活检有骨髓瘤的证据；③无其他原因的溶骨性损害或广泛性骨质疏松。诊断IgM型时必须具备三项。仅有②、③两项者属不分泌型。如仅有①、②两项者应除外反应性浆细胞增多及良性单克隆免疫球蛋白血症。
多发性骨髓瘤易被误诊，必须与反应性浆细胞增多相鉴别。后者可见于病毒感染、细菌感染、疫苗接种、结节病、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等。这些疾病除了本身的临床表现和特点与多发性骨髓瘤不同外，浆细胞数量一般不超过15%，且无形态异常。血和尿中无M蛋白，骨骼亦无骨髓瘤样改变。
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