系统评价的方法

系统评价或Meta－分析一方面能够通过对多个有争议或相互矛盾的小型临床研究采用严格、系统的方法进行评价、分析和合成，解决纷争和提出建议，作为临床实践、医疗决策和今后的研究导向；另一方面，如果进行系统评价或Meta－分析方法不恰当，也可能提供不正确信息，造成误导。因此，系统评价的方法和步骤正确与否，对其结果和结论真实性、可靠性起着决定性的作用。

一、治疗性研究的系统评价

由于Cochrane的系统评价具有严格、系统的研究方法，且定期更新，本节将以评价治疗措施疗效的Cochrane系统评价为例，简述其基本方法和步骤。

1．确立题目、制订系统评价计划书（formulating problem and developing protocol）　系统评价为医疗保健措施管理和应用提供决策依据，特别适用于某些干预措施根据单个临床研究结果难以确定，或以临床应用过程中存在较大差异时。因此，系统评价的题目主要来源于临床医疗实践，涉及疾病的防治方面不肯定、有争议的重要临床问题，以帮助临床医师进行医疗决策。例如：在高危人群中服用小剂量阿司匹林能否预防心脑血管病的发生？抗凝剂治疗能否预防缺血性心脏病伴心房颤动患者发生心脏事件等。

为避免重复，在确定进行某一临床问题的系统评价前，应进行全面、系统的检索，了解针对同一临床问题的系统评价或Meta－分析是否已存在或正在进行。如果有，其质量如何？是否已经过时？如果现有的系统评价或Meta－分析已过时或质量较差，则可考虑进行更新或重新再做一个新的系统评价。

系统评价解决的问题很专一，涉及的研究对象、设计方案以及治疗措施需相似或相同。因此，在确立题目时，应围绕研究问题明确四个因素：①研究对象类型：所患疾病类型及其诊断标准、研究人群的特征和场所；②研究干预措施或进行比较的措施；③主要研究结果类型：包括所有重要的结果及严重的不良反应；④研究设计方案：如治疗性研究主要选择随机对照试验，病因或危险因素研究选择病例－对照研究和队列研究等。这些要素对指导查寻、筛选和评价各个临床研究，收集、分析数据及解释结果的应用价值十分重要，必须准确、清楚定义。

系统评价题目确立后，需要制订计划书，内容包括系统评价的题目、背景资料、目的、检索文献方法及策略、选择合格文献标准、评价文献质量方法、收集和分析数据的方法等。

系统评价研究问题必须在制订计划书和收集文献前确定，以避免作者根据原始文献数据信息和结果改变系统评价题目及内容，导致结论偏倚。但由于系统评价是对现有文献资料的分析和总结，受原始文献制约，如果不了解与题目相关资料信息和内容难以确定一个好题目。因此，在进行系统评价的过程中如果要改变题目或评价的内容，必须明确回答原因及动机，并相应修改查寻文献和收集文献方法。

2．检索文献（locating studies）　系统、全面地收集所有相关文献资料是系统评价与叙述性文献综述的重要区别之一。为了避免发表偏倚和语言偏倚，应围绕要解决问题，按照计划书中制订的检索策略（包括检索工具及每一检索工具的检索方法），采用多种渠道和系统检索方法。除发表原著之外，还应收集其他尚未发表的内部资料以及多种语种的相关资料。

除了利用文献检索期刊的工具及电子光盘检索工具（Medline、Emdase、Scisearch、Registers of clincal trials）外，系统评价还强调通过同事、专家和药厂联系以获得未发表的文献资料如学术报告、会议论文集或毕业论文等；对已发表文章，由Cochrane协作网工作人员采用计算机检索和手工检索联合方法查寻所有的随机对照试验，建立了Cochrane试验注册库（Cochrane controlled trials register，CCTR）和各专业评价小组评价者快速、全面获得相关原始文献资料。

3．选择文献（selecting studies）　选择文献是指根据事先拟定的纳入和排除标准，从收集到的所有文献中检出能够回答研究问题的文献资料。因此，选择标准应根据确立研究问题及构成研究问题四要素（即研究对象、干预措施、主要研究结果和研究设计方案）而制定。围绕这一临床问题，如果确定研究对象为急性心肌梗死患者，不考虑梗死部位、患者性别、年龄，干预措施为静脉使用硫酸镁与安慰剂比较，主要研究结果为35天内死亡率，设计方案为RCT，则所有临床研究必须符合上述条件。而口服硫酸镁与其他药物进行比较，结果为心肌梗死后35天以后死亡率或者非RCT文献资料均不能纳入。

文献资料选择应分三步进行：①初筛：根据检索出的引文信息，如题目、摘要，筛除明显不合格的文献，对肯定或不能肯定的文献应查出全文再进行筛选；②应逐一阅读和分析，以确定是否合格；③与作者联系：一旦被排除的文献将不再应用，因此，如果文中提供的信息不全面或不能确定，或有疑问和分歧的文献应先纳入，通过与作者联系获得有关信息再决定取舍或在以后选择过程中进一步评价。

4．评价文献质量（assessment of study quality）　评价文献的质量是指评估单个临床试验在设计、实施和分析过程中防止或减少系统误差或偏倚和随机误差的程度，以作为纳入原始文献阈值、解释不同文献结果差异的原因、进行系统评价敏感性分析和定量分析（Meta－分析）时给予文献不同权重值的依据。为此，对于入选文献，需要应用临床流行病学和循证医学评价文献质量原则和方法，进一步分析评价。文献评价应包括三方面内容：①内在真实性（interal validity）：单个研究结果接近真值的程度，即受各种偏倚因素如选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚和测量偏倚影响情况；②外在真实性（external validity）：指研究结果是否可以应用于研究对象以外的其他人群，即结果实用价值与推广应用条件，主要与研究对象特征、研究措施实施方法和结果选择标准密切相关；③影响结果解释因素：如治疗性试验中药物剂型、用药途径和疗程等因素。

在进行系统评价过程中，文献质量评价强调对内在真实性评估，即是否存在各种偏倚因素及其影响程度。偏倚主要来源于四个方面：①选择性偏倚（selection bias／allocation bias）：发生在选择和分配研究对象时，因随机方法不完善造成组间基线不可比，夸大或缩小干预措施疗效，采用真正随机方法并对随机分配方案进行隐藏，可避免偏倚的影响。②实施偏倚（performance bias）：发生在干预措施实施过程中，除比较措施外，向试验组和对照组研究对象提供其他措施不同。避免措施是标化治疗方案和对研究对象及实施对照组研究措施采用盲法。③随访偏倚（attition bias）：指在试验随访过程中，试验组或对照组因退出、失访、违背治疗方案人数或情况不一样造成的系统差异。尽量获得失访者信息对失访人员采用恰当统计学方法处理（如意向分析法）可减少影响。④测量偏倚：测量试验组和对照组结果方法不一致所造成系统差异，特别是主观判断研究结果时。因此，采用统一、标准化测量方法和对研究对象结果测量者实施盲法可避免其影响。

评价文献质量方法较多，有采用清单一栏表（checklist，即有许多条目，但不给予评分）和量表评分（scale，即有许多条目，每个条目均给予评分，但可给予相同或根据重要性给予不同权重）。至今已有9种清单和60余种量表用于评价随机对照试验质量，分别有3～57个条目，需要花10～45min完成，由于这些评价方法易受文献报告质量影响，包括一些与内在真实性无关信息，且量表评分受主观因素制约，因此，Cochrane协作网不推荐使用任何一种清单或量表，而是由评价者本人或评价小组自行选择。但根据影响研究质量重要因素，在评价时至少应包括以下几方面：是否为真正随机方法？随机分配方案是否完善与隐藏？影响研究结果重要因素在组间是否可比？是否对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法？是否有研究对象失访、退出、违背治疗方案并在分析时作恰当处理？

为了避免选择文献和评价文献质量者的偏倚，可以考虑一篇文章多人或盲选择和评价，也可采用专业与非专业人员相结合共同选择和评价的办法，对选择和评价文献中存在意见分歧可通过共同讨论或请第三人方法进行解决。此外，应进行预试验，以摸索检验，标化和统一选择、评价方法。

5．收集数据　根据制订调查表和需要收集内容，收录有关数据资料，其中包括：①一般资料：如评价题目、评价者姓名、原始文献编号和来源、评价日期等；②研究特征：如研究合格性、对象特征和研究地点、文献设计方案和质量、措施具体内容和实施方法、有关偏倚防止措施、主要试验结果等；③结果测量：如随访时间、失访和退出情况、分类资料应收集每组总人数及事件发生率、连续资料应收集组研究人数、均数和标准差或标准误差。

所有数据资料要输入系统评价管理软件（review manager，Revman），以进行文献结果的分析和报告。

6．分析资料和报告结果　对收集的资料，可采用定性或定量方法进行分析，以获得相应结果。

（1）定性分析（non－quantitative synthesis）：定性分析是采用描述方法，将每个临床研究特征按研究对象、干预措施、研究结果、研究质量和设计方法等进行总结并列成表格，以便浏览纳入研究的情况、研究方法严格性和不同研究间差异，计划定量合成和结果解释，因此，定性分析是定量分析前必不可少的步骤。

（2）定量分析（quantitative synthesis）：定量分析包括三个方面：同质性检验、Meta－分析和敏感性分析。

①同质性检验（homogeneity）：对不同原始研究之间结果变异程度进行检验。如果检验结果有显著性差异，应解释其可能原因并考虑其结果是否恰当。确定各研究结果是否同质有两种方法：一是作图观察研究结果效应值的可信区间是否有重叠，如果可信区间差异太大，则不适合将不同研究结果进行合成。另一方法是进行同质性检验，如果同质性检验有显著性差异，则不宜将不同研究结果进行合成。

②Meta－分析：应根据资料类型及评价目的选择效应量和统计分析方法。例如：对于分类变量，可选择比值比（odds ratio）、相对危险度（relative risk）、危险度差值（risk difference）和防止一系列事件发生需要治疗同类患者人数（number needed to treat，NNT）等作为效应量表示合成结果。对于连续性变量，当结果测量采用相同度量衡单位时应选择加权均数差值（weightaed mean difference），而当结果测量采用不同度量衡单位，如疼痛评分在不同研究中采用不同量表时，则应选择标化均数差值（standardized mean　difference）。进行Meta－分析合成结果时，可选择固定效应模型（fixed effect model）或随机效应模型（random effect model）。

③敏感性分析（sensitivity analysis）：指改变某些影响结果重要因素纳入标准、研究质量差异、失访情况、统计方法（固定效应或随机效应模型）和效应量选择（比值比或相对危险度）等，以观察同质性和合成结果发生变化，从而判断结果的稳定性和强度。

7．解释系统评价的结果　解释系统评价必须基于研究结果，内容应包括：

（1）系统评价论证强度：取决于纳入研究设计方案和每个研究质量，是否存在重要方法学局限，合成结果效应值大小和方向，是否存在剂量－效应关系等。

（2）推广应用性：在确定系统评价结果应用价值时，首先应考虑干预措施对患者利弊关系，其次应考虑纳入系统评价研究，其研究对象是否与你的患者情况相似？是否存在生物学、社会文化背景、依从性、基础危险度、病情等方面的差异。

（3）对干预措施的利弊和费用进行卫生经济分析。

（4）对医疗和研究意义：系统评价结果对临床医师和卫生决策者有实用价值、对今后研究具有指导意义，目的在于帮助医务工作者和决策者进行正确选择和应用，作为进一步研究的导向。

8．更新系统评价　系统评价更新是指在系统评价发表以后，定期收集新原始研究，按前述步骤重新进行分析、评价、以及时更新和补充新信息，使系统评价更完善。

二、其他类型的系统评价

系统评价本身只不过是一种研究的方法，并不仅限于随机对照试验或仅对治疗措施疗效系统评价。纳入系统评价的临床研究可以是随机对照试验，也可以是非随机临床对照试验。诊断性试验、卫生经济学分析也可进行系统评价。另外，系统评价也可采用单个病人的资料，也可以前瞻性的。目前，由于根据随机对照试验所进行的系统评价在理论和方法学上较完善及其论证强度较高，所以有关随机对照试验或评估治疗措施疗效的系统评价较多，而其他类型的系统评价，如诊断试验、病因学研究、非随机试验等，正在研究之中。

1．采用单个病人资料进行Meta－分析　系统评价是将多个研究结果综合在一起进行分析、整理，其资料来源可分为：从发表的报告中取得，从临床试验研究者处收集综合的资料结果如某事件发生率或某结果变量的均数和标准差，或者收集单个病人的资料，如每个患者的血压、血脂水平或者结局如生存、死亡或是否发生某种并发症。根据单个病人资料进行系统评价分析，用通常确定的亚组进行分析以检验和提出假设、通过与试验者联系可详细核查和反复校正资料，以明确随机化和随访资料质量，通过现有的病例记录系统（诸如死亡登记）更新随访信息等。

基于单个病人资料的系统评价其基本方法和步骤同治疗性研究系统评价，同样要系统、全面地收集所有相关的、真实的研究，对所获得资料的质量应进行严格评价，资料的收集不是每个研究的综合结果，而是每个研究对象的原始数据，分析时应采用“意向分析”的原则，使系统偏倚和机遇的影响减至最少程度。

2．前瞻性的Meta－分析　前瞻性的Meta－分析是指在临床研究尚未完成前系统、全面地检索、评价和确定要纳入系统评价的相关研究，追踪各研究的进展情况，待试验结束后合格的研究即可纳入分析，因此，前瞻性的Meta－分析可克服回顾性Meta－分析的某些缺陷。如：可收集和分析单个病人资料，可进行亚组分析，标化所有临床试验结果测量方法等。

前瞻性Meta－分析的基本步骤类似于其他系统评价，但其获得的资料和信息更具说服力。进行前瞻性的Meta－分析时，如要保证检索的资料全面，需要有相应的方法或机构注册所有正在进行和将要进行的临床试验，并要求各试验研究人员密切配合。