受体蛋白病

第4节　受体蛋白病

受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质。现已发现30多种受体，其中包括多肽类激素受体、固醇类激素受体和神经递质、前列腺素、免疫因子、脂蛋白受体等。因基因突变导致受体的结构、功能和数量异常而引起的疾病称为受体蛋白病（receptor protein disease）。下面以家族性高胆固醇血症（MIM143890）为例说明这类疾病的发生机制。

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种不完全外显的常染色体显性遗传病，在人群中的发生率为1／500，特征是血清胆固醇水平显著升高、黄色瘤和早发心肌梗死。

正常人代谢过程中低密度脂蛋白（LDL）与细胞膜上的LDL受体结合，通过内吞进入细胞，然后被溶酶体酸性水解酶水解，生成的游离胆固醇可激活酯酰辅酶A：胆固醇酯酰转移酶（fatty acyl CoA：cholesterol acyltransferase，ACAT），因而游离的胆固醇可被酯化生成胆固醇酯而储存；另一方面，游离的胆固醇可抑制β－羟基－β－甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG CoA reductase）活性，从而减少胆固醇的生物合成（图9－22）。

受体蛋白病的发病机制是胆固醇合成脱抑制假说，细胞膜上LDL受体基因突变引起的LDL受体缺陷主要有四种：①受体合成数量减少；②转运不良，即不能将受体从粗面内质网转运至高尔基复合体；③受体与LDL结合能力下降；④与LDL结合的受体向细胞内移的功能异常。β^－羟基－β^－甲基戊二酰辅酶A还原酶活性明显增高，细胞内胆固醇合成的反馈紊乱，血中胆固醇浓度明显升高。

LDL受体基因定位于19p13.1－p13.2，为单拷贝基因，跨度约45kb，由18个外显子和17个内含子组成。突变有缺失、错义突变、无义突变和插入四种。其中缺失最为多见，缺失长度3bp～13kb不等。

图9－22　纤维母细胞低密度脂蛋白受体作用示意图

LDL：低密度脂蛋白 HMG CoA还原酶：β－羟基－β－甲基戊二酰辅酶A还原酶

ACAT：脂酰辅酶A胆固醇脂酰转移酶