膜转运载体蛋白病

第5节　膜转运载体蛋白病

一、肝豆状核变性

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）（MIM 277900）是由于铜代谢障碍导致患者不能合成血浆铜蓝蛋白。本病由Wilson于1912年首次描述，故又称Wilson病（Wilson disease，WD）。主要病理改变为豆状核变性和肝硬化，临床上表现为进行性加剧的肢体震颤、肌强直、精神改变、肝硬化和角膜色素环（图9－23）形成。本病可分为两型：①晚发型，多在20～30岁间发病，病程进展缓慢；②少年型，多在7～15岁间发病，病程进展迅速。起病症状因人而异，大多数患者首先出现神经症状，少数先出现肝脏症状。

图9－23　肝豆状核变性（示角膜色素环）

本病为常染色体隐性遗传，群体发病率为1／100000～1／10000，铜代谢异常是该病发生的重要环节。导致铜代谢异常的机制曾先后提出五种学说：①胃肠对铜吸收过多；②铜蓝蛋白异常；③胆管排铜障碍；④溶酶体缺陷；⑤异常蛋白存在。异常蛋白存在学说是1953年由Uzman首次提出，在WD细胞内可能存在一种与铜离子有高度亲和力的异常蛋白，此蛋白与铜离子牢固结合，阻碍肝中铜蓝蛋白与铜的结合，使肝脏释放铜蓝蛋白减少，导致患者血清铜蓝蛋白降低。患者也有胆管排铜减少。

连锁分析表明，本病基因定位13q14.3，与酯酶D呈紧密连锁，共21个外显子，编码1411个氨基酸。我国学者的研究显示，第5外显子可能是中国人WD基因突变热点之一。该病的基因诊断可利用一些具有多态性的短串联重复序列（STR）在人类基因组中差异大、多态信息量高、与WD基因呈明显的连锁不平衡的特点，进行扩增片段长度多态性分析而确诊。另外，可以运用PCR－SSCP技术直接对WD基因中的某些突变热点所在的外显子进行检测，作为诊断指标。

本病若在肝硬化或神经系统症状出现前就进行治疗，并终生服药，可使患者维持正常的生活。

二、胱氨酸尿症

胱氨酸尿症（cystinuria，CSNU）（MIM220100）是遗传性近端肾小管上皮细胞和空肠黏膜对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸的转运存在特异性缺陷，尿中此四种氨基酸排出过量。由于这四种氨基酸中赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸均极易溶于水，而胱氨酸较不易溶于水，因而胱氨酸在尿中溶解度低，可结晶析出形成结石。

患者出生后即开始发病，但常于20～30岁时因突然结石发作才被确诊。患者通常体型矮小，智力低下，尿路结石反复发作，可导致尿路感染和绞痛。

本病为常染色体隐性遗传，至少涉及三个不同的异常等位基因，各以一种特异的方式影响主动转运过程。临床可分为以下三型。

Ⅰ型为常染色体隐性遗传，相关基因定位于2p16.3。患者肾小管和小肠的转运系统均异常，纯合体大量排出四种氨基酸，但杂合体和正常纯合体无氨基酸尿。

Ⅱ型为不完全隐性遗传，相关基因定位于2p16.3。纯合子患者四种氨基酸排出量均增加，而杂合体有中度氨基酸尿，尿中赖氨酸和胱氨酸增加，正常纯合体四种氨基酸排出量均正常。

Ⅲ型也为不完全隐性遗传，相关基因定位于19p13.1。纯合体患者尿中仅有轻度过量氨基酸，杂合体胱氨酸、赖氨酸排出量增加。

本病目前无根治办法，主要是通过控制饮食、药物治疗或手术等方式减少胱氨酸的排出和增加其溶解度，预防胱氨酸结石形成，减少或消除并发症。