神经肽与蛋白偶联受体

多数神经递质的作用是通过结合到一个7次跨膜的G蛋白偶联受体（GPCR）。有数百个这样的受体已经得到鉴定，对它们的正常配基也已了解。有几个GPCR孤儿受体的配基还没有被鉴定。配基与GPCR结合后导致受体构象变化，再导致细胞内G蛋白的激活。许多G蛋白以非活性的异三聚体形式存在，包括Gα、Gβ和Gγ。G蛋白的激活导致α亚单位上的GDP-GTP交换。由于交换，G蛋白就与GPCR解离［9］。

肽信号的传送因为诱导了多个细胞内信号转导通路而被放大，信号转导通路可以是腺苷酸环化酶、cAMP、MAPK、ERK、PKA(1)，以及一系列靶蛋白质的磷酸化。单聚体G蛋白也可能有贡献于调制某些离子通道及肽的作用。某些肽可以利用多个G蛋白效应器，如促性腺激素释放激素（GnRH）。神经肽对GPCR的作用可以在效应器水平被调制。例如，有一类叫作G蛋白信号传递调节者（regulator of G protein signaling，RGS）家族的蛋白质，它们可以加速G蛋白的失活和激活，从而改变受体与效应器的耦合。有关GPCR的文献太多，在这里不可能详细地考察，有兴趣的读者可以阅读其他相关综述［9］。

在脑的许多部位，肽和同源性的肽受体表达互有重叠，这与神经肽的局部作用是相一致的。但是在中枢神经系统的许多位点，解剖学上表达特定肽的部位和表达其相应受体的部位，可能在脑的两个完全不同的地方，这就是所谓“失匹配”。关于这方面已经讨论得很多。肽和受体的失匹配可能是一种简单的非功能性返祖（throwback）现象，通过它部分地保留了以前在进化上重要的相互作用，但现在已经不再是有意义的了。另一种看法是，像有些肽如催产素（OT），由于脑内大部分OT神经元的同时活动可能导致大量OT的释放，这样就可以提高细胞外液的OT浓度。据报道，视上核脑区的OT比血液循环中可以高100倍。这样高浓度的肽经过弥散可以到达更远的部位如乳腺和子宫，作用于那里的OT受体。这种模式可能比异步放电还更有效［9］。

作为一个普遍性的看法，肽可以长距离释放及引起反应。不过对此也有反对意见，因为有事实表明，某些神经肽，例如NPY、强啡肽、生长激素抑制素，它们可以从不同的脑区，由许多不相关的神经元合成并释放。任何一个肽的特异作用都与释放的神经元有关，这种看法将被否定，因为如果同一肽要从其他脑区弥散过来才能起作用，那还有什么特异性可言呢？此外，在细胞外液中的肽酶可以主动地分解肽，这样就减少了肽的有效弥散距离。这依赖于肽分子的大小，有无可以增加肽半衰期的二硫键，以及肽的酰胺化作用。由于所用肽的化学鉴定方法不同，肽的半衰期也可能有很大差异［9］。

肽受体在脑内呈异质性（heterogeneous）分布，可表达于细胞体、树突、轴突末梢。某些肽例如神经肽Y（NPY），可以激活靶神经元表达的多个不同受体，而另一些肽则似乎主要作用于单种受体，例如吻素（kisspeptin）主要作用于吻素受体——GPR54。我们对于肽受体亚细胞定位的认识，远远落后于氨基酸受体的定位，其部分原因是某些肽受体抗体的特异性是不够的。可能最清楚地描绘出来的是神经元的代谢型谷氨酸受体（mGluR），这些受体的功能类似于神经肽的GPCR，却是由谷氨酸激活的。这种GPCR可以通过兴奋性或抑制性的形式而起作用。mGluR的亚细胞定位可以作为我们的借鉴，去认识潜在的神经肽GPCR的定位。有8个不同的mGluR已得到鉴定。有趣的是，它们在不同脑区的不同神经元上表达，mGluR7经常表达于突触前活动带。mGluR4还有mGluR7α、mGluR8α，它们表达于抑制性轴突的突触前活动带，而且仅仅是那种支配其他中间神经元的抑制性轴突，而不是那种支配兴奋性锥体细胞的抑制性轴突。mGluR1α还表达在突触后神经元的突触周边膜上。其他的mGluR在突触前、突触后都有分布。因此，mGluR的表达是根据神经元的不同、mGluR亚型的不同而不同的。看来，进一步用超微结构方法来定位神经肽受体的工作，可能会显示在特定脑区域神经元质膜上面的表达情况［9］。