蛋白偶联受体异常及相关疾病

多种因素可引起G蛋白偶联受体所介导的信息传递异常，甚至引起各种疾病状态。G蛋白偶联受体异常主要是G蛋白结构、活性和表达水平的异常。当效应分子和小分子信使分子异常或G蛋白结构异常时，G蛋白出现功能增强或下降，引起G蛋白偶联受体介导的信号传递异常，出现包括心血管疾病、毒品与乙醇依赖、遗传性疾病和传染性疾病等。

（一）G蛋白偶联受体异常与心血管疾病

心脏的功能依赖GPCR及其下游信号的运行，静止时心率由胆碱能受体偶联Giα通过抑制AC的活性和Gβγ亚基功能，使cAMP降低而共同抑制心率；运动时通过β－肾上腺素受体偶联Gsα控制心率。而Gqα的过表达可通过MAPK通路导致ERK的激活，ERK是心肌细胞最重要的生长信号，其激活可引起心肌细胞扩增，导致心肌肥大；GPCR受体表达减少、受体与下游信号解偶联，使cAMP水平下降，会引起心肌收缩功能不足，导致心力衰竭。

（二）G蛋白偶联受体异常与肿瘤

目前研究认为，肿瘤的发生发展涉及GPCR的变化，有些Gβγ亚基还具有恶性转化的作用。Gβγ亚基可直接作用于MAPK上游的ras和激活JNK，在肿瘤增殖中起作用。在甲状腺癌、垂体瘤时有Gsα突变，在结肠癌、小细胞肺癌存在多种GPCR突变，前列腺癌组织中某些GPCR高表达，都说明了肿瘤的发生与GPCR相关。

（三）G蛋白偶联受体异常与感染

某些细菌通过产生的毒素干扰GPCR信号转导，使受累的细胞出现功能异常，如破伤风、百日咳、霍乱等。霍乱毒素的A亚基进入小肠上皮细胞后直接作用于Gsα，使其发生ADP－核糖化修饰，导致其固有的GTP酶活性丧失，不能恢复到GDP结合形式，因而Gsα处于持续活化状态，细胞中cAMP持续增高。cAMP的效应之一是通过PKA作用于小肠上皮细胞膜上的蛋白质磷酸化而改变细胞膜的通透性，Na＋通道和Cl－通道持续开放，造成水与电解质大量丢失，引起腹泻与电解质紊乱等症状（图14－17）。

（四）G蛋白偶联受体异常与遗传病

图14－17 霍乱毒素作用于AC－cAMP－PKA信号通路的机制

假性甲状旁腺素低下症（pseudohypoparathyroidism，pseudo PHP）患者血中甲状旁腺素水平正常，却表现为功能低下。1989年，Patten等在研究一个假性甲状旁腺素低下家族时发现患者Gsα异常，编码该蛋白的基因GANS1第1个外显子中第1个编码甲硫氨酸并作为起始码的ATG突变为GTG，使Gsα的翻译合成只能从第2个ATG（第60位氨基酸）开始，最终产生的Gsα缺失了N－端的59个氨基酸，导致GPCR的信号转导功能丧失，因而对甲状旁腺激素无反应。

（五）G蛋白偶联受体异常与药物成瘾性疾病

吗啡类药物的镇痛作用和成瘾性是通过GPCR介导的信号转导实现的。吗啡的耐受和依赖性机制与胞内cAMP浓度升高密切相关。吗啡通过受体偶联Gsα的活化，导致AC活化，cAMP浓度升高。细胞中的G蛋白长期暴露于吗啡后，原来以抑制效应为主的Giα信号转变为以Gβγ刺激作用为主的信号。同时，高吗啡还诱导吗啡受体数目减少。而大量乙醇除可增强G蛋白偶联的内向整流性K＋通道、影响突触传递外，还降低血小板AC的活性，诱导Giα的高表达。