细胞增殖动力学

第二章　细胞增殖动力学

细胞增殖动力学是研究细胞增殖周期动态变化的一门科学，主要观察肿瘤细胞的生长情况及分裂周期规律等，以掌握其生长的特点，结合对各种药物作用机制的认识，为制定安全有效的化疗方案提供理论基础，从而指导临床化疗。细胞增殖动力学有3个指标，即细胞增殖周期、增殖比率和倍增时间。

一、细胞增殖周期

细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束这一间隔期称为细胞周期。细胞周期是细胞分裂及增殖的一个连续、复杂的过程。有关细胞周期的动态过程对控制癌细胞的增殖及治疗癌症患者有重要意义。

(一)G₁期

即DNA合成前期。细胞有丝分裂后首先进入G₁期，该期主要合成大量RNA，蛋白质及DNA合成时所需的酶类，为DNA合成做准备，是细胞分裂的关键事件。G₁期实际上包括G₀期(休止期)，即细胞不进行任何复制活动。G₀期细胞可休止一段时间并可根据机体需要重新进入G₁期。因此，实际上G₀期是细胞的“蓄池”。

(二)S期

即DNA合成期(DNA synthetic phase)。在此期细胞复制大量的DNA，同时继续合成RNA和蛋白质。此期是细胞生长的最重要阶段，也是许多化疗药物最敏感的时期。DNA合成是S期细胞的主要活动，正常细胞与肿瘤细胞的S期长短不同。许多抗癌药可在S期引起DNA损伤并引起细胞死亡，一般S期持续10～30 h。

(三)G₂期

即DNA合成后期。此期DNA合成已停止，RNA和蛋白质仍继续进行，为有丝分裂做好充分准备，在此期内有丝分裂用的纺锤体出现。一般此期持续1～12 h。

(四)M期

即有丝分裂期(mitotic phase)。此期细胞内的主要活动是将DNA复制后平均分配为两等份。显微镜下明显可见前、中、后及末期纺锤体，在此期内一个细胞一分为二变成两个子细胞。每个子细胞各含相同数量的染色体，一般M期持续约1 h。

二、肿瘤组织细胞群及其意义

肿瘤组织的细胞群可以分为增殖细胞群和非增殖细胞群，而非增殖细胞群又包括失去活力的细胞群及无增殖能力的细胞群。

(一)增殖细胞群

该类细胞在完成有丝分裂以后便迅速进入DNA合成前期(G₁期)，从而进入下一个细胞增殖周期继续进行分裂，与肿瘤生长密切相关，对化疗药物较敏感。

(二)暂无增殖能力细胞群

又称休止期细胞群，即G₀期细胞群。这群细胞在完成了有丝分裂以后不再进入下一个细胞增殖周期，而是暂时处于静止状态;一旦需要则恢复其增殖能力，进入细胞增殖周期成为G₁期细胞，继续分裂增殖。对化疗药物低敏感或不敏感，易导致肿瘤复发。

(三)失去活力细胞群

这些细胞已完全失去分裂增殖的能力，进一步老化直到死亡，化疗药物对其无作用价值。

三、倍增时间

细胞数目增加1倍或肿瘤体积增加1倍所需的时间称为倍增时间(doubling time)，以DT表示。理论上细胞增殖1次，细胞数应增加1倍，倍增时间等于细胞增殖周期时间，即DT=TC，但实际上肿瘤的倍增时间要比一个增殖周期时间要长，即DT＞TC。Stell等报道肺腺癌和鳞癌的体积倍增时间分别为21周和12周。

四、增殖比率

把增殖细胞群在细胞总数中所占的组分称为增殖比率(proliferation ratio)，以PR表示。不同种类肿瘤的PR亦各不相同。生长迅速的肿瘤PR较大，通常超过0.7或接近1，因而对化疗药物比较敏感;相反，生长缓慢的肿瘤PR较小，一般在0.5以下，对化疗药物，特别是DNA合成抑制剂不敏感。

五、肿瘤增长规律

实验证明，一个癌细胞被接种之后，则不断进行增殖，其癌细胞数目的增加按指数方式进行。从理论上讲，在体内，一个癌细胞经过30代繁殖能达到1 cm³大小，其癌细胞数为10⁹，重量约为1 g;再经10代繁殖，就有10¹²个癌细胞，体积达10 cm³，重约1 000 g。但实际上，肿瘤的增长不仅取决于细胞的增殖，也取决于细胞的丢失，二者平衡的结果决定肿瘤是否增长。因此，表面上看来似乎稳定的肿瘤并不一定表示癌细胞不进行增殖，相反，很可能进行着旺盛的细胞增殖。

六、肿瘤细胞杀灭的规律

肿瘤细胞被杀灭的规律有两种形式，一是对数杀灭，即1级动力学，是化疗药物杀灭肿瘤细胞的规律;无论是单一化疗或者是联合化疗均不可能杀死全部癌细胞，不论癌细胞多少，只能杀死一定百分率的癌细胞，化疗药的这种杀伤规律，在生物学和核子物理学方面统称为1级动力学。即一定浓度的化疗药只能杀死一定百分率的癌细胞，而与癌细胞总数无关。二是一定数量的杀灭，即0级动力学，是免疫细胞和抗体杀灭肿瘤细胞的规律。将癌细胞减少1个对数次方，如10¹¹到10¹⁰，叫做1个对数杀灭，即消灭了90%的癌细胞;将癌细胞减少2个对数次方，如10¹²到10¹⁰，叫做2个对数杀灭，即消灭了99%的癌细胞，依次可以类推。由此可见，化疗药物不可能杀灭所有的癌细胞，这就需要免疫治疗或自身的免疫来杀灭一定数量的癌细胞。Skipper等提出抗肿瘤药的细胞杀伤假说，指出药物杀伤癌细胞符合1级动力学原则，即药物的某一剂量通常可杀伤一定百分比的细胞而不是一定数量的癌细胞。因此，治疗时需反复给药以最大限度地减少总细胞数，治疗后残留的癌细胞数则决定于前次治疗结果、两次给药的间隔以及癌细胞的倍增时间。例如，一个肿瘤病灶有100万个癌细胞，治疗可杀灭90%细胞，则此次治疗后可残余10万个癌细胞。反复治疗可使癌细胞减少到10⁴～10³个细胞，免疫治疗可消灭此少量残存癌细胞。因此，Skipper等认为理想的化疗应消灭99.9%的癌细胞。

七、细胞增殖周期时间与化疗效果的关系

在细胞周期中，各期所需时间各不相同。一般说来，从S期开始到M期完成所需的时间相当恒定，而不同瘤细胞在G₁期时间变异很大。因此，G₁期时间的长短实际上决定着细胞增殖的速率。G₁期、M期及G₂期时间之和，即TG₁+TM+TG₂的时间长短与化疗效果有密切关系。一般来说，TG₁+TM+TG₂时间长者化疗效果不佳;反之，该时间短的，化疗效果好。

八、抗肿瘤药物与细胞周期

抗肿瘤药物进入体内后，既可影响正常细胞，也可影响肿瘤细胞。虽然两种细胞都可因抗肿瘤药引起细胞的不可逆损伤而死亡，但正常细胞的修复能力较强，如损伤较小尚可继续生存下去。肿瘤化疗正是利用了上述差别得以应用临床。根据对细胞周期的作用特点，抗肿瘤药分为细胞周期特异性药物(CCSC)及细胞周期非特异性药物(CCNSC)。前者可根据其对各时相的作用特异性再分为G₁期特异性、S期特异性、G₂期特异性、M期特异性药物。联合化疗中一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常CCNSC与CCSC药物配合。

(孙玉兰)

参考文献

1.孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.5版.北京:人民卫生出版社，2008.

2.周际昌.实用肿瘤内科学［M］.2版.北京:人民卫生出版社，2005.