内皮细胞增殖

VEGF和bFGF有很强的促内皮细胞增殖作用。一般认为VEGF、bFGF具有直接的血管生成作用，而PDGF、TGF－β等是通过作用于血管生成因子而间接诱导血管的生成。VEGF能特异性地刺激内皮细胞增殖，而不能刺激其他类型细胞如角膜内皮细胞、晶状体上皮细胞、纤维母细胞及肾上腺皮质细胞的增殖。VEGF的受体VEGFR－1（Flt－1）和VEGFR－2（KDR／Flk－1）主要表达于血管内皮细胞。VEGFR－1（Flt－1）与VEGF的亲和力最高，结合后可引起内皮细胞迁移和管状结构的形成。VEGFR－2（KDR／Flk－1）与VEGF的亲和力比VEGFR－1（Flt－1）低，KDR与VEGF结合后主要刺激内皮细胞的增殖。Soker等发现了一个可与VEGF165但不与VEGF121结合的受体，命名为europilin－1（NRP1），当其与KDR在细胞中共同表达时，NRP1可增强VEGF165与KDR的结合作用。一些细胞因子如TGF－α、TGF－β、PDGF、EGF等对VEGF的表达有正调节作用，某些癌基因（如ras）和抑癌基因（如p53）也参与VEGF表达的调节。IL－1和IL－6可促进VEGF的分泌。黄体酮（10nmol／L）可诱导人乳腺癌细胞株T47－D（含孕激素受体）剂量依赖性VEGF表达增高3～4倍。NO诱导VEGF表达是通过激活鸟苷酸环化酶、促进蛋白质合成来实现的。缺氧可诱导低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）的产生，在HIF的介导下，VEGF mRNA转录和稳定性增加，且VEGF受体表达上调，VEGF的生物学效应增强；低氧条件改善，VEGF mRNA水平能够可逆地下降；组织氧过多可以抑制VEGF的表达。TNF－α抗血管生成作用与其抑制VEGF受体mRNA表达有关。促甲状腺素释放激素（TSH）亦可使细胞VEGF及其受体表达增高。环氧化酶（cyclcoxygermse，COX）催化产生的花生四烯酸代谢产物（如前列腺素）也可以上调VEGF的表达。

bFGF是迄今发现的促内皮细胞增殖作用最强的生长因子，很多中胚层来源的细胞以及内皮细胞本身都可分泌bFGF。局部组织细胞产生的bFGF以自分泌和旁分泌的形式维持内皮细胞的生长，并能够和基底膜ECM中的硫酸乙酰肝素结合，以结合型的形式储存在组织中。当组织损伤时，ECM受破坏，原结合的bFCF游离出来，可刺激内皮细胞增殖分化，起促进组织修复的作用。局部组织中微量浓度的bFGF即可引起内皮细胞的明显反应。bFGF对内皮细胞的作用表现出多效性的特点：①有显著的致内皮细胞分裂效应；②能促使内皮细胞在ECM上的黏附和迁移；③能促进内皮细胞合成ECM成分；④bFGF还具有趋化作用，当组织损伤时，内皮细胞的迁移方向与bFGF的浓度梯度呈正相关。