颅内生殖细胞肿瘤

第八节　颅内生殖细胞肿瘤

一、概述

颅内生殖细胞肿瘤（intracranial germ cell tumors，GCT）在北美和欧洲是极少见的，大约占神经系统肿瘤的2%；在日本和中国约占儿童脑肿瘤的9%。其组织学的表现可分为：生殖细胞瘤（占颅内生殖细胞肿瘤的60%～70%），恶性生殖细胞瘤（如胚胎性癌、内皮窦瘤和绒毛膜癌占颅内生殖细胞肿瘤的15%～20%），畸胎瘤（良性的、未成熟的和恶性的，占颅内生殖细胞瘤的15%～20%）。恶性畸胎瘤是良性畸胎瘤病灶与一种或几种恶性胚胎细胞成分的混合，如胚胎性癌、内皮窦瘤、绒毛膜癌、带有横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤恶性成分的肿瘤或上皮样癌的混杂组成。

中枢神经系统（CNS）的GCT发生在间脑结构。肿瘤差不多都在松果体区（占50%～60%）或在第三脑室的前部（鞍上区，占30%～35%）。较少见的原发性颅内生殖细胞瘤发生在基底节和丘脑核。有时，可以在第三脑室周围发现多个病灶，几乎总是在松果体区和鞍上区（垂体柄）。此类肿瘤称之为多个中线区生殖细胞瘤，代表存在多中心肿瘤的发生或存在室管膜下的，围绕着第三脑室而不是蛛网膜下隙的浸润，或是中枢神经系统通路转移的肿瘤。超过20%的颅内生殖细胞瘤有多个中线肿瘤。

松果体生殖细胞瘤有好发于青春期的倾向。鞍上生殖细胞瘤可发生在生命的第1个20年内，并没有种族的倾向。畸胎瘤有好发于婴幼儿的倾向，而其他恶性类型的（如胚胎性癌、内皮窦瘤）发生在年长儿、青春期和青壮年。

生殖细胞瘤是松果体区最常见的肿瘤。对发生在第三脑室后部的肿瘤需要进行详细的鉴别诊断（表13－4）。80%的儿童期和青春期的松果体区肿瘤是生殖细胞瘤（GCT）或是松果体实质瘤（如松果体母细胞瘤和较少见的为松果体细胞瘤）。在婴幼儿患者中，最常见的则为松果体母细胞瘤。较少见的为神经胶质细胞瘤（星形细胞瘤、室管膜瘤）和蛛网膜囊肿。松果体区的低度恶性的星形细胞瘤在临床上也有报道。松果体母细胞瘤是胚胎性中枢神经系统肿瘤，认为是起源于松果体实质细胞。松果体细胞瘤是“成熟”的实质细胞性肿瘤，它们在年长儿童身上少见，在青春期儿童则为良性表现，在年幼儿则有恶性可能。鞍上肿瘤的鉴别诊断也比较复杂，要与星形细胞瘤、颅咽管瘤以及生殖细胞瘤等鉴别。

表13－4　松果体区肿瘤所占比率及特征

松果体生殖细胞瘤的临床最常见的症状是颅内压升高，此乃由于邻近的大脑导水管被压迫所引起。眼球的Parinaud综合征尤为引人注意，可引起眼球向上凝视运动麻痹、异常的瞳孔反应，即瞳孔对光反应减弱和眼球汇聚能力减退等症状。

鞍上生殖细胞瘤的典型症状为尿崩症、性早熟或性发育延迟和视力缺损。在青春期的儿童，有时有些患儿可以有鞍上肿瘤的症状，但在影像学上却缺乏明显可见的肿瘤证据。具有尿崩症和其他鞍上肿瘤的症状，并且在影像学上显示为一个明显的孤立的松果体肿瘤，实际上可能是多发性中线性生殖细胞瘤。

在胚胎性癌、内皮窦瘤或恶性畸胎瘤时，血清或脑脊液中可发现有AFP存在。AFP的升高水平对恶性生殖细胞瘤的诊断和真正生殖细胞瘤的鉴别诊断是十分重要的。β^－HCG的升高可在生殖细胞瘤的一个亚群中发现（10%～20%的真正生殖细胞瘤可升到10～70 IU，升得更高的可在含胞体滋养层大细胞的生殖细胞瘤中发现）。通常＞1000IU时，可在绒毛膜癌中发现。

二、治疗

中枢神经系统生殖细胞瘤的治疗，无论从病理诊断的明确到手术、放疗的参与和化疗的作用上都存在争议的。一系列以临床症状和影像学诊断为基础的研究提示，通过病理组织学来指导化疗、放疗和手术干预是获得疾病控制最好的保证。大部分北美临床医师认为松果体区肿瘤仅以临床症状和影像学资料进行鉴别诊断是比较困难的。因此，对该部位的肿瘤，活检常常是必要的，治疗必须有病理证实。就鞍上区肿瘤而言，外科手术是简单的。但有的临床医师认为当临床和影像学资料怀疑有鞍上区肿瘤，而患儿血清或脑脊液中又发现有明显肿瘤标记物的升高（如AFP或β^－HCG可＞100IU），没有活检证实也可诊断为恶性生殖细胞瘤（如胚胎性癌或内皮窦瘤或绒毛膜癌）。以往，对松果体区肿瘤采用非手术治疗时，必须估计到生殖细胞瘤的细胞类型，对青春期儿童更应注意。可给予初次的局部放疗作为病理组织学试验性治疗（histologic test）。在放疗剂量达20～25Gy后，肿瘤明显缩小的，则可认为生殖细胞瘤的诊断成立，接着可应用局部野和全颅全脊髓野照射。如果肿瘤对试验的放疗剂量反应不佳，肿瘤退缩不明显，那么外科干预应该介入或者根据肿瘤的良性和恶性程度，应用化疗参与放疗中。在目前的临床实践中，“放射剂量试验”（radiation test dosage）已不是一种治疗颅内生殖细胞瘤的标准方法了。

放疗已经是治疗生殖细胞瘤的标准治疗手段；也是治疗恶性生殖细胞瘤的有效治疗方法之一。颅内生殖细胞瘤对化疗是相当敏感的；化疗与局部、适当剂量的放疗联合已成为这些肿瘤的另一治疗模式。不过，单纯化疗在这些病例身上的效果是不佳的，因为它们的复发率高、失败率也高，在临床上不宜提倡。对那些恶性程度更高的病理类型，单纯放疗仅能获得20%～35%的控制率，因此联合治疗模式，包括化疗和可能的外科切除是推荐的标准方案。

1．手术　现代的外科技术可对松果体区肿瘤进行立体定向或开放手术活检，而这种活检手术的死亡率（1%～3%）和并发症发生率较低。以前认为活检手术会造成这些病例发生蛛网膜下隙播散的高度危险的可能性并未得到证实。

那种试图对颅内生殖细胞瘤进行肿瘤全切的手术看来并没有太多的好处。但那些具更侵袭性的生殖细胞组织类型的病例，可在活检诊断明确后立即手术，因为实践证明等到化疗和放疗后再进行手术的病例失败率太高。绒毛膜癌更倾向是一种明显的血管性肿瘤；手术切除的好处较多，特别在化疗诱导肿瘤的大小、血管分布、生长得到控制后手术也比较简单。当恶性松果体区生殖细胞瘤进行分流术或活检术后，神经功能发生明显恶化的现象也有所发现。有时患儿有明显的神经症状，但在给予放疗后症状会有所好转，对这些进行急症放疗患儿应注意支持治疗。

2．放疗　就松果体区和鞍上区生殖细胞瘤而言，放疗已是主要的治疗手段。放疗对该类肿瘤的长期控制率在75%～90%。目前，争议的焦点在于如何确定合适的放疗容积和剂量，是否根治性放疗是最好的选择，要根据肿瘤的部位和大小、儿童的年龄和存在的功能状态，决定行单纯放疗还是需要与化疗结合。

对恶性畸胎瘤和那些更恶性病理类型的生殖细胞瘤，手术结合化疗和放疗是标准治疗方案。经分次照射后，在影像学上仍有残留病灶时，可以试行放射外科手术，作为加量追补照射，但必需提醒的是这种放射外科，并不是局部手术切除，而仍是放疗。

3．化疗　颅内GCT是对化疗敏感的肿瘤，临床上证明它对环磷酰胺、卡铂、顺铂和Etoposide；异环磷酰胺、卡铂和Etoposide；顺铂、Etoposide和Bleomycin等药物联合方案具有良好的反应。

一些资料指出应用放疗前化疗加局部放疗对此肿瘤具有良好的局控率。最先报道的是美国的Allen，他进行环磷酰胺和铂类制剂化疗后应用局部放疗24～36Gy，获得了长期的肿瘤控制率。近年来，常用卡铂和Etoposide联合使用治疗生殖细胞瘤代替顺铂加Etoposide方案，因为卡铂的毒副作用要比顺铂小。由于鞍上肿瘤的患儿常有尿崩症和低钠综合征，因此在化疗期间可能发生的短期内的并发症，水、电解质紊乱问题是比较难处理的，所以有时在化疗期间也会发生早期死亡。根治性放疗或放化疗联合模式的优越性不仅在于肿瘤局控率的提高上，而且在于其长期的功能结果上。COG正在进行前瞻性的对比试验，来比较单纯放疗和联合放化疗的肿瘤控制率和治疗后的生活质量。

以单纯化疗来处理颅内生殖细胞瘤的方案已由Balmaceda和他的同事们在进行。第1个化疗方案是，顺铂、Etoposide和Bleomycin能获得高的首次肿瘤缓解率，但仍有高达50%的肿瘤进展或复发率，也有高达15%的不能接受的与生殖细胞瘤化疗有关的死亡率。有β^－HCG升高的生殖细胞瘤患儿，化疗的肿瘤控制率特别差。Merchant等报道在大剂量环磷酰胺化疗加CSI放疗后复发的病例可采用更强烈的联合方案进行治疗。

对那些恶性GCT病理类型的，顺铂、Etoposide加上环磷酰胺或异环磷酰胺全身化疗配合局部野照射或加CSI照射是有效的。

三、放疗的实施

1．容积和技术　目前，有关儿童松果体区和鞍上区生殖细胞瘤是否需要大容积照射［全颅或全神经纵轴照射（CSI）或包括全脑室系统］的问题仍有争议。在CT机未问世前，Sung和他的同事指出＞10%的松果体区肿瘤患儿有蛛网膜下隙播散的危险；在进行活检的鞍上生殖细胞瘤患儿中，神经纵轴发生播散的达43%。不同的文献提出了不同的照射范围，有的建议仅照射原发肿瘤部位；有的认为应照射第三脑室和松果体区；有的提出要照射所有脑室和松果体区；还有的建议先全脑照射，然后再缩野照射所有脑室，再后照射松果体区。

颅内生殖细胞，在诊断时就已超出原发部位的占10%～20%。第三脑室的病变可被认为是多个中线病灶表现，典型的可侵犯松果体区和鞍上隐窝区但有时可沿着第三脑室内壁产生多个中线肿瘤。在文献中有报道，脑脊液（CSF）的播散率在15%左右。然而，明显脊髓种植却很少能有影像学上的证实。有日本学者Shibamoto报道CSF较高的细胞学阳性率，取得照射第三脑室治疗6例病例获得存活的经验。

总结近15年来国外文献报道，以较低剂量全颅照射为基础的治疗方案的疗效可高达90%。同时，也有学者报道以局部野照射治疗也能获得良好的疗效。在仅对肿瘤的局部进行照射，而不对脊髓纵轴进行预防照射的失败率为0%～10%。也有文献指出，如果照射野仅为肿瘤床而没有包括第三脑室，则颅内复发率会明显增加。在这些资料的启示下，可以认为全颅照射对颅内生殖细胞瘤的治疗是有明显好处的。对颅内生殖细胞瘤接受24～25Gy的神经纵轴照射是否会增加毒副作用，有部分临床医师会有担忧，但如权衡利弊后，这种担忧是不必要的。因为从儿童期和青春期患者的全神经纵轴照射后，长期生存中观察到的生活质量是好的、功能发育是正常的，所以没有必要对放射容积的大小问题担心。大多数学者不反对对10多岁的颅内生殖细胞瘤患儿应用CSI。来自COG的最近的报道，他们正在以全脑室系统作为大野组成成分来代替联合治疗模式。

局部照射野的范围可以是原发的肿瘤区加上1～2cm的边界，或是包括第三脑室范围为照射野。如能以影像引导的多个、非共面野照射或以立体定向照射来治疗中线颅内生殖细胞瘤则更好。应用最初的大野照射时，局部野则是以原发肿瘤范围为准；＞30Gy的剂量则被限制作为追补量照射肿瘤区或在肿瘤有所退缩后照射松果体区。有多个中线区侵犯的肿瘤，最初的照射范围应包括神经纵轴，可以包括整个脑室系统或全颅，但也有作者建议避开脊髓照射。与全颅照射相比，对脑室部分进行三维适形放疗显然能避免对大部分大脑皮质的照射。局部野照射不适合那些有影像学上播散表现的患儿，例如有室管膜下浸润或有蛛网膜下浸润病灶时。

在患儿先进行化疗，再进行放疗的情况下，放射靶区的勾画应该根据化疗前的范围来确定。如有明确的蛛网膜下隙播散的患儿，在化疗后再进行全神经纵轴放疗时，它的放射剂量应偏低。来自德国和意大利的经验报道，局部野的照射范围至少要包括整个脑室系统。COG在联合治疗模式中，对化疗取得明显疗效的也采用比较大的局部照射野。

对恶性生殖细胞瘤病理类型的，国外不少资料均建议CSI是联合治疗模式的一个重要组成。对那些不能手术切除的恶性GCT，对局部病灶区，最后以立体定向放射外科来作剂量追补照射。

2．剂量　对颅内生殖细胞瘤的放射剂量通常被确定为50Gy，但近来的资料大多倾向于45Gy。对神经纵轴预防性照射为24～25Gy；如果脑脊液中细胞学检查为阳性的，放射剂量则需24～30Gy。如果患儿已接受全颅或脑室照射后，对原发灶的追加剂量为24～30 Gy。如与化疗联合，放疗剂量要根据肿瘤对化疗的反应而定，对化疗敏感的放疗剂量为24～30Gy；对化疗部分敏感的放疗剂量为30～36Gy；对化疗不太敏感的放疗剂量为45Gy。对在化疗期间或化疗后有进展或复发的病例进行挽救性放疗的剂量，对神经纵轴为30Gy，对局部肿瘤区为45～50Gy。

对恶性GCT病理类型的需巩固性放疗，即CSI照射剂量要达30～36Gy，局部肿瘤区要追加到35～45Gy。

四、结果

根治性放疗颅内生殖细胞瘤的5年无病生存率为80%～90%。与现在报道的鞍上生殖细胞瘤的控制率相仿，与诱导化疗加局部放疗的疗效也相仿。但是该肿瘤最终还有10%的失败率（在5～15年之间）。用根治性化疗的肿瘤控制率大约为50%。

根治性放疗与化疗联合可以适当减少照射剂量和应用较小的照射野；对进展性的恶性GCT单纯放疗的5年生存率为0%～33%。应用联合治疗模式后的肿瘤控制率达50%～65%，此乃由于增加手术切除方式和对残余病灶选择性进行放射剂量追加有关。