细胞动力学

细胞动力学是生物学中一个新兴的分支，其研究内容是细胞群体增生、分化、成熟及死亡的动态过程及物理因素、化学药物因素对细胞群体增殖分化的干扰反应。这些研究有利于人们深入了解认识细胞群体生长的规律及其调控机制，也有利于人们找到干预和控制细胞增殖、分化及细胞丢失的方向与手段，从而达到提高化学药物对肿瘤的治疗效果。

（一）细胞周期

细胞周期是指细胞从一次分裂结束后开始，到下一次分裂的终末所经历的整个过程。细胞周期过程中细胞内进行着极其复杂而有序的生化代谢，其中细胞DNA及其复制有着重要的生物学意义。每一增殖细胞在经历细胞周期各时相的过程中，均有顺序地进行着一系列特定的生化代谢。现已知道临床上所使用的抗肿瘤药物一般都是通过干扰细胞内特定生化代谢而发挥作用的。

1．G1期　指细胞分裂完成，子细胞形成开始，到该细胞DNA的复制启动之间的间隙，故又称复制前期或合成前期。G1期细胞DNA为二倍体含量。G1期主要的功能是决定细胞是否进入DNA合成期。在G1期，细胞内主要进行RNA和蛋白质的合成以及与DNA复制有关代谢的准备，包括合成脱氧核苷酸、胸苷激酶等。在G1末期，细胞的中心体分离，为其复制做准备。

研究表明，在G1期中存在一个调控点，或称“R”点。细胞周期的运转可因多种因素的影响使细胞停留在“R”点，有些细胞由此走向分化。细胞一旦通过这一点，便按既定的过程进入以后各时相。G1期按“R”点前后又分为早、晚两期，称G1E与G1L（也有称G1A与G1B）。G1期一般是细胞周期中最长且变化范围最大的时相，可持续数小时、数十小时或数天，甚至数月之久。

2．S期　细胞DNA合成期。从细胞DNA复制启动开始，到DNA复制完成、细胞DNA含量倍增为止。在S期中细胞的DNA分子在半保留复制机制的指导下得到了精确的复制，保证了以后细胞分裂时2个子细胞遗传物质的平均分配和一致性。S期细胞以DNA合成为其标记，惟有在S期，细胞核DNA才可掺入各种标记的TdR和BrdU等，这是检测识别S期细胞的重要标志。在同一时间和同一条件下，TdR和BrdU等的掺入量多少直接与细胞DNA合成速率相关。S期又可分为早、中、晚3期（SE、SM、SL）。在SE、SM与SL各期中，细胞合成的DNA分子并不相同。从基因水平看，重要的生命物质DNA复制总是在S期的初期进行。S期细胞DNA含量从二倍体连续增加至四倍体。在此过程中，细胞内急剧形成DNA聚合酶和4种脱氧核苷酸。与此同时，RNA聚合酶也很活跃，RNA的生物合成伴随进行。组蛋白和其他一些细胞内结构蛋白质等生物大分子也相应伴随合成，以供细胞分裂时随遗传物质分配至2个子细胞所需。S期时间一般相对较为恒定。哺乳动物细胞S期为6～8h或更长，S期细胞特定的DNA含量也是其区别于其他时相细胞的重要标志，并可用于细胞群体中S期细胞的检测。

3．G2期　细胞DNA合成后期。从细胞DNA复制完成，到细胞开始进入分裂期之间的间隙。G2期细胞DNA含量为四倍体。细胞在S期完成了DNA的倍增，但还不能立即进入分裂期。一些研究证明，细胞DNA倍增完成后，细胞内还进行着活跃的RNA合成和蛋白质合成，若抑制这些代谢的进行，细胞就不能进入分裂期。在G2期，细胞内还进行着微管蛋白的合成，它是细胞分裂时纺锤丝微管的组装单位。其次，线粒体的DNA也是在G2期内进行复制的。G2期细胞除了进一步完成各种生物大分子的合成与倍增外，还必须为细胞分裂做能量准备，故其能量代谢与氧化磷酸化十分活跃，抑制这些代谢过程同样会阻止细胞进入分裂期。G2期时间变化较大，易受各种因素的影响。

4．M期　细胞分裂期。从细胞染色质凝集、核仁解体及核膜消失开始，直到细胞完成分裂为止。细胞在M期要经历前期、前中期、中期、后期、末期和胞质分裂期6个连续的阶段。整个M期过程中，细胞DNA含量始终为四倍体。细胞经过M期，一个母细胞分裂成2个新生的子细胞，细胞DNA含量由四倍体又变为二倍体。在M期，细胞内RNA合成停止，蛋白质合成也明显减少。M期时间较为恒定，一般为0．5～2．0h。

5．G0期　静止期，又称延长的G1期，此期未获得复制DNA的条件，故处于休止状态，不能分化，但一旦得到控制中心的信号需要增殖时，它就发生一次显著变化进入增殖周期。G1期细胞并不总是沿着细胞周期向前运转，在某些情况下，它可暂时退出细胞周期，进入G0期，在适当的刺激下它又可重新进入细胞周期。正常细胞通常通过调节G0期细胞的数量及停留时间来达到动态平衡。

（二）细胞动力学与肿瘤

1．肿瘤的形成　接种一个癌的干细胞可以形成一个肿瘤，肿瘤组织中含有3种细胞群：失去增殖能力的非增殖细胞G0；暂时或一时不增殖的细胞群G1DNAQ1及G2DNAQ2；此外，还有增殖细胞，其中有具有一定增殖能力的，也有增殖能力较强的一类，称多能干细胞，它具有无限增殖力，不但能不断自我更新，而且可以分化为多种成熟细胞。

正常细胞生长有个极限，这时细胞生长与细胞死亡相等，而癌细胞没有这个极限。如果癌细胞以指数方式生长，细胞总数应该很快达到某一临界值，同时宿主死亡。但对大多数肿瘤（除肿瘤早期外）来说，指数式（或直线式）生长并不普遍。

近20年来，由于实验技术的提高，人们已有可能接种一个癌多能干细胞，按照指数方式增殖，经过10代、20代、30代，癌细胞可达109，约有1cm3大小，重量1g。如果肿瘤在体表，即可触及。再经过10代，则癌细胞可达1012，约1　000cm3大小，重量达1kg，这时可导致宿主死亡。

当临床上显示有白血病时，体内白血病细胞大约达109，再经过10代，达1012时，会导致白血病患者死亡。应用间接方法测得人的急性白血病的细胞动力学数据，其细胞倍增时间为5d。晚期白血病为10d左右，平均按5d计算，则5d×10（代）＝50d，即从发现白血病起大约经过2个月时间患者会死亡，这与临床上所见到的白血病自然病程2～3个月是一致的。

2．肿瘤的治疗　化疗药物在毒性限度内，剂量越大，杀灭白血病细胞越多。各种化疗药物对肿瘤的作用遵循一级动力学原则，即药物对癌细胞的杀伤与药物浓度有关，而与癌细胞的数目无关。一定浓度的药物能杀死一定比率的癌细胞，而不是一定数目的癌细胞，（例如将1010细胞杀灭至只剩109所需的药物浓度，与将103细胞杀到只剩102所需的药物浓度一样）。由于机体增殖代谢相对活跃的细胞，如正常造血干细胞、上皮细胞、肝细胞也会受到药物损害，所以化疗药物的浓度应在毒性限度内增加。化疗的目的应着眼于消灭每一个白血病干细胞。如果一种药物只能杀灭白血病前体细胞（原始及幼稚细胞），而白血病干细胞不能被消除，则经过自我更新复制，可导致白血病复发。所以诱导缓解后剩下108～1010细胞需继续治疗，必须杀灭每一个白血病干细胞，只有这样才能根治白血病。