发热的原因和发病机制

第二节　发热的原因和发病机制

一、发热激活物

目前认为，发热是由发热激活物作用于机体，刺激其产生和释放内生致热原（endogenous pyrogen，EP），由于致热原的作用，使体温调节中枢调定点上移而引起的以调节性体温升高为主要表现的全身性病理过程。发热激活物又称EP诱导物，是指能刺激机体产生和释放致热原的物质，包括感染性和非感染性激活物。

（一）感染性发热激活物

1．细菌及其毒素

（1）革兰氏阴性细菌与内毒素。典型菌群有大肠杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎球菌、志贺氏菌等。这类细菌的菌壁中含有脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），也称内毒素（endotoxin，ET）。内毒素耐热性很强，需160℃干热条件下，经2h才能被灭活，是血制品和输液过程中的主要污染物，可引起患者发热。ET已作为细菌类发热激活物的代表受到重视。

（2）革兰氏阳性细菌与外毒素。此类细菌感染也是常见的发热原因，典型菌群有肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等。除菌体本身能够致热外，此类细菌体内还能分离出有致热性的外毒素，例如从葡萄球菌分离出的肠毒素，从A型溶血性链球菌分离出的红疹毒素，都属于强发热激活物，给动物静脉内微量注射即可引起发热。

（3）分枝杆菌。结核杆菌全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质都具有致热作用。

2．病毒

典型的可导致发热的病毒有流感病毒、副流感病毒、非典型肺炎病毒（severe acute respiratory syndrome，SARS）、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。流感和SARS等病毒感染性疾病，主要的一个症状就是发热。给动物静脉内注射病毒在引起发热的同时，血清中出现EP，将白细胞与病毒在体外一起培育也可以产生EP。

3．真菌

许多真菌感染引起的疾病也伴有发热，如白色念珠菌感染所致的鹅口疮、肺炎、脑膜炎；组织胞浆菌、球孢子菌和副球孢子菌引起的深部感染；新型隐球菌所致的慢性脑膜炎等。真菌的致热物质为全菌体及其所含有的荚膜多糖和蛋白质。

4．螺旋体

螺旋体感染也是引起发热的原因之一。常见能致病的有钩端螺旋体、回归热螺旋体和梅毒螺旋体。

5．寄生虫

疟原虫、血吸虫、肺吸虫等寄生虫均可引起发热。其中，疟原虫感染人体后，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，红细胞破裂时，大量裂殖子及其代谢产物（疟色素等）释放入血，引起高热。

（二）非感染性发热激活物

1．抗原－抗体复合物

用牛血清蛋白使家兔致敏，然后把致敏动物的血浆或血清转移给正常家兔，再用特异抗原攻击受血动物，可以引起后者发热。但牛血清蛋白对正常家兔却无致热作用，表明是由于抗原－抗体复合物起了激活作用。在人类一些自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿等）中，均可因患者血液循环中持续存在的抗原－抗体复合物引起顽固性发热。

2．类固醇

体内某些类固醇产物对人体有明显的致热性，睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮是其典型代表，将其肌肉注射入人体内可产生明显发热。体外实验也证明，人体白细胞与本胆烷醇酮一起培育，经几小时激活就能产生释放致热性细胞因子。

某些周期性发热患者，常找不到发热的原因，而血浆中的本胆烷醇酮的浓度有所升高，因此有学者用类固醇代谢障碍来解释这些周期性发热。例如一些肝硬变的发热患者，血浆中本胆烷醇酮浓度升高，因此其发热有人认为是类固醇代谢失调所致，但对此说法仍有争议。另一种类固醇，如糖皮质激素和雌激素，则能抑制白细胞致热原的产生释放。

3．其他

尿酸结晶、硅酸盐结晶等也有致热作用；心肌梗死可通过组织坏死过程所致的无菌炎症刺激机体引起发热；某些疫苗成分也有致热作用；恶性肿瘤常伴发热。

二、内生致热原（EP）

（一）内生致热原（EP）的种类

EP是产EP细胞在发热激活物的作用下产生和释放的内源性致热物质。现已发现有多种EP，被公认的EP有如下几类。

1．白细胞介素－1（interleukin－1，IL－1）

IL－1是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、肝星状细胞、脑胶质细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下产生的多肽类物质。IL－1受体广泛分布于脑内，但其密度最大的区域位于最靠近体温调节中枢的下丘脑外侧。给鼠、家兔等动物静脉内注射微量的IL－1（50ng·kg^－1·W－1）就可引起典型的发热反应。在内毒素引起的发热动物的循环血中也发现大量IL－1。

2．肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）

TNF是由巨噬细胞、淋巴细胞分泌的一种肽类物质。葡萄球菌、链球菌、内毒素等都可诱导TNF的产生和释放。重组TNF（rTNF）已用于临床治疗Ⅰ期肿瘤，有非特异杀伤肿瘤细胞的作用，给人注射能引起发热反应。致热活性类似于IL－1。另外，TNF在体内和体外都能刺激IL－1的产生。

3．干扰素（interferon，IFN）

IFN是细胞对病毒感染的反应产物，这种糖蛋白去糖后仍具活性。IFN主要由白细胞产生，有多种亚型，其中与发热有关的是IFN－α和IFN－γ。由人类白细胞诱生的hIFN，已应用于临床，有抗病毒、抑制肿瘤细胞生长的作用。IFN的致热作用有剂量依赖性，反复注射可产生耐受性。

4．白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）

IL－6由单核－吞噬细胞、B－淋巴细胞、T－淋巴细胞及内皮细胞、成纤维细胞等分泌，是一种分子量为21KD的糖蛋白，主要受ET、IL－1、TNF、病毒等诱导而产生。可引起多种动物发热，但致热作用较TNF和IL－I弱，并具有促B－淋巴细胞增殖、分化和IgG合成等效应。

近年研究表明，IL－2、巨噬细胞炎症蛋白－1、睫状神经营养因子、IL－8、内皮素等也与发热有一定关系，但这些因子是否属于EP，仍需要进一步研究。

（二）内生致热原（EP）的产生和释放

内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控的过程。这一过程包括产EP细胞的激活和EP的产生与释放。

所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞。单核细胞是产生EP的主要细胞，此外，组织巨噬细胞，包括肝星状细胞、肺泡巨噬细胞、腹腔巨噬细胞和脾巨噬细胞以及内皮细胞、淋巴细胞和某些肿瘤细胞也能够产生EP。这些细胞与发热激活物LPS结合后，即被激活，从而启动EP的合成过程，EP在细胞内合成后即可释放入血。

（三）EP将致热信号传入中枢

目前认为，EP通过血液循环被运输至下丘脑，EP与靶点接触引起中枢环境改变最终使中枢SP上移，其途径可能有以下几种。

1．透过血脑屏障转运入脑

研究发现，在血脑屏障的毛细血管床部位分别存在有IL－1、IL－6、TNF的可饱和转运机制，推测其可将相应的EP特异性地转运入脑。这是一种较直接的信号传递方式。另外，研究推测作为细胞因子的EP也可能从脉络丛部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到视前区下丘脑前部，但还缺乏有力的证据，需待进一步证实。

2．通过终板血管器（OVLT）作用于体温调节中枢

OVLT位于视上隐窝上方，紧靠视前区下丘脑前部，是血脑屏障的薄弱部位。该处存在有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性，EP可能由此入脑。但也有人认为，EP并未进入脑内，而是被分布在此处的相关细胞如巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体等识别结合，产生新的信息如发热介质等，然后将发热信号传入视前区下丘脑前部。

三、发热时体温调节机制

（一）体温调节中枢

1．体温调节中枢的位置

体温调节中枢位于视前区下丘脑前部，该区含有温度敏感神经元，对来自体表和深部的温度信息起到整合作用。损伤该区可导致体温调节障碍。将致热原或发热介质微量注射入视前区下丘脑前部可引起明显发热反应；中枢存在另外一些部位，如中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN）、腹中膈（ventral septal area，VSA）和弓状核，对发热时的体温产生负向影响。目前倾向于认为，发热时机体的体温调节涉及中枢神经系统的多个部位。

2．正负调节学说

学者李楚杰等提出发热体温正负调节学说，认为发热体温调节中枢可能有两部分组成，一个是正调节中枢主要包括视前区下丘脑前部等，另一个是负调节中枢主要包括VSA、MAN等。当外周致热信号传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节使体温上升，另一方面通过负调节限制体温升高。正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。

（二）发热中枢调节介质

大量研究证明，EP不是引起中枢调定点上升的最终物质，EP可能是首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，继而引起调定点的上移。发热中枢介质可分两类：正调节介质和负调节介质。

1．正调节介质

（1）前列腺素E（PGE）。实验中将PGE注入猫、鼠、家兔等动物脑室内引起明显的发热反应，体温升高的潜伏期比EP短，同时还伴有代谢率的改变，其致热敏感点在视前区下丘脑前部；EP诱导的发热期间，动物脑脊液中PGE水平也明显升高。PGE合成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等都具有解热作用，并且在降低体温的同时，也降低了脑脊液中PGE浓度。

（2）Na^＋／Ca^2＋比值。实验显示，给多种动物脑室内灌注Na^＋，其体温很快升高；灌注Ca^2＋则使其体温很快下降；脑室内灌注降钙剂（EGTA）也引起体温升高。这些研究资料表明，Na^＋／Ca^2＋比值改变在发热机制中担负着重要中介作用，EP可能先引起体温中枢内Na^＋／Ca^2＋比值升高，再通过其他环节促使调定点上移。

（3）环－磷酸腺苷（cAMP）。目前越来越多的事实支持cAMP作为重要的发热介质。①将外源性cAMP注入猫、家兔等动物脑室内，可迅速引起发热，潜伏期明显短于EP引起的发热；②加速cAMP分解能减轻发热；③ET、葡萄球菌、病毒、EP以及PGE诱导的发热期间，动物脑脊液中cAMP均明显增高，后者与发热效应呈明显正相关；④ET和EP双相热期间，脑脊液中cAMP含量与体温呈同步性双相变化，下丘脑中的cAMP含量也在两个高峰期明显增多。许多学者认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。

（4）促肾上腺皮质激素释放素（CRH）。CRH是一种主要分布于室旁核和杏仁核的神经激素。大量的研究表明，CRH是一种发热体温中枢正调节介质。IL－1、IL－6等均能刺激离体和在体下丘脑释放CRH，中枢注入CRH可引起动物脑温和结肠温度明显升高；用CRH单克隆抗体中和CRH或用CRH受体拮抗剂阻断CRH的作用，可完全抑制IL－1β、IL－6等EP的致热性。但也有人观察到，TNFα和IL－1α引起的发热并不依赖于CRH，并且在发热的动物脑室内给予CRH，可引起已升高的体温下降。因此，目前认为，CRH可能是一种双向调节介质。

（5）一氧化氮（NO）。NO作为一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。目前的一些研究提示，NO与发热有关，其机制可能涉及三个方面。①NO通过作用于视前区下丘脑前部、OVLT等部位，介导发热时的体温上升；②通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；③抑制发热时负调节介质的合成与释放。

2．负调节介质

临床和实验研究均表明，恒温动物和人发热时体温升高极少超过41℃，即使增加致热原的剂量也难超越此限度，称为热限。这就意味着体内必然存在自我限制发热的因素。现已证实体内确实存在一些发热抑制物，主要包括精氨酸加压素（AVP）、黑素细胞刺激素（α－MSH）及膜联蛋白A1等，称为负调节介质。负调节介质的释放，对调定点的上移和体温的上升起限制作用。

（1）精氨酸加压素（AVP）。AVP是由下丘脑神经元合成的神经垂体肽类激素。近年的研究发现，AVP也是体内一种重要的内源性退热物质，在体温调节和抗热中有重要的作用。对其解热作用主要有以下几方面研究。①AVP脑内微量注射或经其他途径注射具有解热作用，而AVP拮抗剂或受体阻断剂能阻断其解热作用；②不同环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同影响，25℃时AVP的解热效应全要表现在加强散热，4℃时则主要表现为减少散热。这说明AVP通过中枢机制来影响体温。实验证明VSA区AVP的含量随发热幅度增大而增加。

（2）黑素细胞刺激素（α－MSH）。α－MSH是由腺垂体分泌的多肽激素，由13个氨基酸组成，具有解热降温作用。

（三）发热的体温调节机制

1．调定点上移

调定点的正常设定值在37℃左右。发热时，来自体内、外的发热激活物作用于产EP细胞，引起EP的产生和释放，EP再经血液循环到达颅内，在视前区下丘脑前部或OVLT附近，引起中枢发热介质的释放，后者相继作用于相应的神经元，使调定点上移。

2．体温有限上升

由于新调定点水平高于深部温度，体温调节中枢对产热和散热进行调整，从而把体温升高到与新调定点相适应的水平。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质，限制调定点的上移和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平。因此，发热时体温很少超过41℃，从而避免了高热引起脑细胞损伤。这是机体的自我保护功能和自稳调节机制所致，具有极其重要的生物学意义。

3．发热的有限时程

发热持续一定时间后，随着激活物被控制或消失，EP及增多的介质被清除或降解，调定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控下降至正常。

将发热的过程及机制总结如图6－3所示。

图6－3　发热的过程和机制