四、肿瘤的生长与扩散
具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最重要的特点，也是恶性肿瘤致死的主要原因。
（一）肿瘤的生长
肿瘤细胞遗传学研究证实，肿瘤是由一个转化细胞不断增生、繁衍而形成的。肿瘤细胞自然生长史可分为以下几个阶段：一个细胞恶性转化→单克隆性增生形成肿瘤→局部浸润→远处转移。整个过程直接影响到肿瘤的生长、演进与扩散。
1．肿瘤的生长速度 各种肿瘤的生长速度差异很大，主要取决于瘤细胞分化程度。一般来说，良性肿瘤分化较好，大部分瘤细胞处于非增殖状态，因而生长慢，可以生长几年至几十年。如果其生长速度突然加快，应考虑其恶性变或肿瘤发生坏死、出血、囊性变的可能。恶性肿瘤分化较差，大部分瘤细胞处于活跃增殖状态，因而生长快，短期即可危及生命。生长快的肿瘤由于血供不足可发生坏死、出血等继发性改变。
肿瘤细胞的生长速度与下列因素有关：
（1）瘤细胞倍增时间 指完成一个细胞周期所用的时间。恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样，分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞快，所以，恶性肿瘤的生长速度可能主要不是肿瘤细胞倍增时间缩短引起的。
（2）生长分数 指瘤细胞群体中，处于增殖阶段细胞与所有瘤细胞的比例。在细胞恶性转化的初期，绝大多数的细胞处于复制期，生长分数很高。随着肿瘤的形成、生长、分化，大多数瘤细胞处于G0期。所以，即使生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20%左右。目前几乎所有的抗癌药物均针对处于增殖期的细胞。因此，高生长分数的肿瘤（如高度恶性的淋巴瘤）对于化学治疗特别敏感；低生长分数的实体瘤（如结肠癌），对化学治疗不够敏感。临床上治疗这些肿瘤的策略是先用放射或手术治疗将肿瘤缩小或去除，让残存的瘤细胞从G0期进入增殖期后再用化学药物治疗。
（3）瘤细胞的生成与死亡的比例 肿瘤生长过程中，由于营养供应和机体抗肿瘤反应等因素的影响，有一些肿瘤细胞会死亡，并且常常以凋亡的形式发生。肿瘤细胞的生成与死亡的比例，可能在很大程度上决定肿瘤是否能持续生长、能以多快的速度生长。促进肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖，是肿瘤治疗的两个重要方面。
（4）肿瘤的血管形成 如果没有新生的血管供给营养，肿瘤在达到1～2mm时（107个细胞）不再增大。肿瘤的血管形成是由血管生成因子和抗血管生成因子共同控制的。瘤细胞和巨噬细胞能产生血管生成因子，最主要的是碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblastic growth factor，b‐FGF）和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。它们能促进血管内皮细胞分裂、毛细血管出芽、生长，形成新的毛细血管，为肿瘤生长提供营养，也为转移准备了条件。研究发现瘤细胞还能诱导抗血管生成因子形成，如血管抑素（angiostatin）、脉管抑素（vasculostatin）等具有抑制血管形成的作用。
（5）肿瘤的演进与异质化 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称肿瘤的演进（progression），包括生长加快、浸润、转移等特性。这些生物学行为的出现与肿瘤的异质化（heterogeneity）有关。单克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成不同的亚克隆，在侵袭能力、生长速度、对激素和抗癌药物的敏感性等方面的差异叫肿瘤的异质化。由于肿瘤在生长过程中，出现附加的基因突变，使瘤细胞亚克隆获得不同的特性。在此过程中，机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可躲过机体的免疫监视。因此，部分亚克隆在生长过程中，能保留适应存活、生长、浸润、转移及耐药等特性，形成了肿瘤的异质化。异质化的过程实际上是基因改变而出现新克隆的过程。
2．肿瘤的生长方式 主要有以下三种：
（1）膨胀性生长 为发生于深部组织的良性肿瘤的生长方式。像吹气球一样，把周围组织推开，呈结节状，周围常形成完整包膜，界限清楚，易推动（图4-15）。肿瘤容易手术摘除，不复发。对局部组织器官起压迫、阻塞作用。一般不明显破坏组织结构。
图4-15 多发性子宫平滑肌瘤，示膨胀性生长
（2）浸润性生长 为大多数恶性肿瘤的生长方式，瘤组织像蟹足状或树根长入泥土、石缝一样侵入周围组织或血管淋巴管内，常无明显的界限及包膜（图4-16）。有时在肿瘤周围出现纤维组织增生，肿瘤细胞浸润其中，形成“假包膜”。肿瘤不易推动，不易手术切净，易复发。浸润性生长是诊断恶性肿瘤的重要指征之一。常破坏脏器的结构和功能，易引起出血、感染。
图4-16 乳腺浸润性导管癌的X线片，肿瘤呈放射状向周围组织浸润，边界不清
（3）外生性生长 体表及管腔表面的良、恶性瘤都可呈外生性生长。良性肿瘤常呈息肉状、蕈乳头状等；恶性肿瘤在上述特点的基础上还出现浸性生长，外生性部分常坏死、脱落而形成癌性溃疡。
（二）肿瘤的扩散肿状、润一般而言，扩散是恶性肿瘤才具有的特性。扩散的方式有两种
1．直接蔓延 恶性肿瘤从原发部位连续不断地邻近的器官或组织继续生长叫直接蔓延（direct spre到直肠和膀胱；晚期乳腺癌可侵犯胸肌、胸壁进入胸
2．转移 部分肿瘤细胞脱离原发部位，通过血续生长，形成与原肿瘤相同类型的新肿瘤，这种过程称为转移瘤或继发瘤。常见的转移途径有以下三种
（1）淋巴道转移 癌多由淋巴道转移。癌细胞。沿着组织间隙、淋巴管、血管、神经侵入ad）。例如，晚期宫颈癌可通过直接蔓延腔。管、淋巴管或体腔，迁徙到另一个地方继叫转移（metastasis）。所形成的新肿瘤：侵入淋巴管后，随淋巴液到达局部淋巴结。例如，乳腺癌首先转移到同侧腋窝淋巴结；肺癌则转移到肺门淋巴结。受累淋巴结常呈无痛性肿大，质硬，可推动。当癌组织侵破淋巴结外膜后或有多个淋巴结受累时，可因癌性粘连形成固定的团块，切面多呈灰白色。镜下：淋巴结正常结构部分或全部被癌组织破坏并取而代之。淋巴道转移一般首先累及局部淋巴结，再依次累及远处各组淋巴结，但有时因受累淋巴窦或淋巴管阻塞，也可发生跳跃或逆行性转移，最终可经胸导管进入血流，进而发生血道转移（图4-17）。有时癌症患者局部淋巴结肿大，并不意味着一定有癌转移，也可能是淋巴结反应性增生。
（2）血道转移 肉瘤常见的转移方式，癌经血道发生远隔转移也不少见。血道转移途径与栓子运行途径相似，即肿瘤细胞侵犯小静脉而入血后，经右心到肺，在肺内形成转移性肿瘤。肺内的瘤细胞侵入肺静脉进入左心引起脑、骨、肾上腺等处转移。胃肠道的肿瘤细胞侵入门静脉引起肝内转移。侵入胸、腰、骨盆的瘤细胞可通过吻合支进入脊椎静脉丛，直接转移到脑。血道转移瘤的形态特点是：边界清楚、多发性散在分布的圆形结节状病灶。位于器官表面的转移瘤，由于中央区域出血、坏死而下陷，可形成“癌脐”。
肺和肝是血道转移最常累及的器官，临床上判断癌症患者有否血道转移，应做肺和肝的影像学检查。
（3）种植性转移 胸、腹腔内脏的恶性肿瘤侵犯到浆膜，肿瘤细胞可以脱落，像播种一样，种植在脏器表面，在浆膜上形成转移瘤。如胃腺癌，可穿破浆膜，种植在大网膜、腹膜、卵巢等处。胃肠道的印戒细胞癌经种植转移到卵巢，叫克鲁根勃瘤（Krukenberg）。由于浆膜下淋巴管或小静脉受阻和受刺激可有液体渗出，如同时有小静脉破裂则形成血性腹水。肿瘤细胞通过手术操作、器械等污染造成的局部转移叫医源性种植，应避免。
图4-17 癌的淋巴道转移示意图
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