近代免疫学的大师

近代免疫学的大师

德国细菌学家、免疫学家贝林，1889年首先提出了“抗毒素免疫”的概念，1891年研制成功白喉抗毒素，用于防治白喉。1901年荣获首届诺贝尔生理学或医学奖。

19世纪后期，许多病原菌被相继发现，当时医学界认为，病人死亡是病菌不断繁殖的结果。1885年，德国科赫实验室的罗福勒发现白喉病菌产生一种强烈的毒素引起病人死亡。有一次，贝林和他同事日本学者北理柴三郎一起散步，北理柴三郎讲述了中国古代医学书上“以毒攻毒”的说法，这对贝林以后发现白喉抗毒血清很有启发。在1889年德国医学年会上，贝林第一次提出“抗毒素免疫”概念。贝林在豚鼠体内注射白喉杆菌或破伤风杆菌，使它们患白喉或破伤风，然后用药物来治疗，选择其中仍存活的豚鼠，抽取血液，分离出血清，经过300多次试验，贝林发现，将其注射于刚感染白喉杆菌或破伤风杆菌的动物体内，可以预防白喉或破伤风的发作。1890年，贝林和北理柴三郎发表了他们的研究成果。他们首次将白喉抗毒素用于白喉患儿，并成功治愈。

1854年3月15日，贝林出生于德国一个教师大家庭，有13个兄弟姐妹。由于家里供不起大学的学费，贝林1874年考入免费的柏林军事医学院。1880年毕业后在部队服役。1889年开始在柏林的科赫卫生研究所当助手。几年后，他跟随科赫到传染病研究所。1895年被任命为马尔堡卫生研究所所长。贝林的研究分别与巴斯德、科赫、罗福勒、埃利希等划时代科学家们的重要科学发现息息相关，这些研究成果为现代细菌性疾病免疫学奠定了理论基础。

俄国生物学家梅奇尼科夫1883年论述了巨噬细胞的功能，1892年建立了细胞免疫学说。与埃利希共同获得1908年诺贝尔生理学或医学奖。

电子显微镜下的吞噬细胞

梅奇尼科夫出生于俄国哈尔科夫，17岁用2年时间修完大学4年课程，23岁获圣彼得堡大学博士学位。妻子去世对他的打击很大，曾2次企图自杀。他醒悟后，在意大利西西里岛建立私人实验室，让自己沉醉于科学研究而忘记丧妻之痛。梅奇尼科夫受海星浮游幼虫的噬菌现象启发，提出了吞噬细胞学说。获诺贝尔奖后，他深有感触地说：“如果你因某种原因而减少了与社会的联系，一心一意地在自己的实验室中从事研究，那么你也许能获得诺贝尔奖。”

德国细菌学家、免疫学家埃利希，1882年发现白细胞的免疫功能并命名“抗体”一词；1890年发现免疫血清的作用，1897年创立了“侧链”免疫学说，1910年研制出“606”用于治疗梅毒和锥虫病。与梅奇尼科夫共同获得1908年诺贝尔生理学或医学奖。

埃利希在工作中

埃利希出生于普鲁士一个犹太医生家庭。他是跨学科的科学奇才，集有机化学家、组织学家、免疫学家和药物学家于一身。24岁时，获布雷斯劳大学医学博士学位。1882年，埃利希被推荐为科赫教授助手，开始了他辉煌的科学研究生涯。他在1912年、1913年还连续两次获得诺贝尔奖提名。

1907年，法国生理学家里歇特将致敏动物的血液注入正常动物体内，发现其对过敏原呈现过敏状态，从而发现了一种与免疫反应相反的现象，即过敏反应，为今后的免疫学研究奠定了基础。他因此荣获1913年诺贝尔生理学或医学奖。

过敏反应亦称为变态反应，是机体受同一抗原物质再次刺激后，发生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，其本质上是异常的或病理性的免疫反应。引起变态反应的抗原物质，被称为变应原或致敏原。变应原可以是完全抗原，如异种血清蛋白、异体组织细胞、微生物、寄生虫、花粉、皮毛、尘螨等，也可以是半抗原，如青霉素、磺胺、奎宁、非那西汀等药物，以及生漆等低分子物质。半抗原进入机体与组织蛋白结合后，就具有免疫原性。

里歇特出生于法国巴黎一个外科教授家庭。17岁成为父亲的助手，随后进入巴黎大学插班就读。1878年获医学、理学双博士学位。毕业后，留校任教。1887年聘为生理学教授。

里歇特最先研究机体对有毒物质是否能产生如应对病菌感染的免疫力。于是，用甘油析出海葵的毒素，稀释后注射入实验狗体内，一部分狗不久死了，另一部分活下来了。待它们恢复健康后，里歇特再次注射了极少量的毒素，这次引发十分强烈的反应，第一次试验幸存的狗全部死了。他又将这些狗身上采集的血清给健康狗注射，进行第三次试验，结果这些狗也出现同样的情况。里歇特提出“过敏”一词来描述这一现象。

他指出，机体最初可耐受的有毒物质使机体产生抗体应答，抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面相结合，而使机体处于对该过敏原的致敏状态。通常这种致敏状态可维持数月或更长，在致敏期内该毒物再次进入体内时，通过与致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的抗体特异性结合，大量释放免疫活性物质。哪怕很小的剂量，机体都会产生非常强烈的过敏反应，甚至死亡。

1895年，比利时生物学家博尔德发现体液免疫系统，并创立了抗菌血清理论，荣获1919年诺贝尔生理学或医学奖。

博尔德发现在正常人体或动物血清中，有一种具有轻度杀菌作用的物质，他把这种物质称为补体。某些抗体只有在补体存在时才能发挥作用，对抗原产生作用。博尔德随后又将补体的概念推广到非传染免疫领域。他将家兔的红细胞注射到豚鼠体内，在补体存在的情况下，豚鼠体内也会产生对抗家兔红细胞的血清，将外来红细胞溶解。于是博尔德指出，补体既可在一定情况下促进溶血，又可在另一种情况下促进溶菌。他将这两个发现结合起来，发明了补体结合试验。根据溶血系统是否有溶血现象，判断有无特异性抗原或抗体存在，来鉴定微生物或测定病人血清中的抗体，以辅助诊断。

博尔德出生于比利时索格尼，22岁获医学博士学位。随后，去巴黎在巴斯德研究院工作，发现补体。1901年，回比利时担任布鲁塞尔巴斯德研究院院长。

美国科学家兰特斯坦纳因发现血型及其分类，获得1930年诺贝尔生理学或医学奖。兰特斯坦纳的研究成果不仅为安全输血和治疗新生儿溶血症提供了科学依据，对免疫学、遗传学等都具有重大意义。

澳大利亚医学家博内特和英国生物学家梅达沃因发现获得性免疫耐受而荣获1960年诺贝尔生理学或医学奖。

在20世纪前期，诺贝尔获奖的免疫学成果侧重于对机体抗感染免疫现象的认识和免疫技术的探索。50年代后，免疫学理论获得突破性进展，对人类认识和防治自身免疫性疾病和成功地实施器官、组织、细胞等移植提供了重要的理论指导。1949年，博内特提出获得性免疫耐受理论，由梅达沃实验所证实。免疫耐受性是机体免疫系统在接触某种抗原后对该抗原产生的特异性无应答状态。产生耐受性的机体，再次接触同一抗原时，不发生可察觉的应答，但对其他抗原仍可发生正常的免疫应答。这一理论阐明了机体对“自体”和“异体”的识别机制，及其在疾病发生过程、组织移植中的作用。他们的发现是免疫学的突破，标志着现代免疫学理论的诞生。

英国生物化学家波特和美国科学家埃德尔曼因发现抗体的化学结构，荣获1972年诺贝尔生理学或医学奖。这个发现给生物医学界带来了巨大的冲击，他们确定了抗体分子的结构及作用方式，为免疫学的发展研究奠定了基础，而且在生物化学领域、医学学术研究及临床诊断与治疗上也都实现了重大突破。

波特出生于英格兰的兰开夏郡，1939年，22岁的波特获利物浦大学生化学士学位，1948年获剑桥大学生化博士学位，任职于英国国家研究所，1962年，波特和埃德尔曼将他们研究抗体结构的成果合并起来，创立了抗体机构“Y”形模型理论。1967年，他受聘牛津大学研究人体互补系统，即酶如何使抗体对入侵抗原产生反应，而导致消灭抗原。可惜，1985年波特因车祸不幸逝世。

埃德尔曼出生于美国纽约，1954年获医学硕士学位，后在美国海军服役，1957年进入洛克菲勒研究院任职。1962年，他发现虽然抗体的种类繁多，每种抗体都具有特定功能，但它们全部都有“Y”形分子形态。

美国医学家贝纳塞拉夫、斯奈尔、法国医学家多塞，因发现由遗传基因决定的调节免疫反应的细胞表面结构，而共同获得1980年诺贝尔生理学或医学奖。

贝纳塞拉夫出生于委内瑞拉一个犹太家庭。开始学习法律，后前往美国哥伦比亚大学学医。1945年，获医学博士学位。从1947年到1957年10年中，他曾担任银行总经理，又兼任大学研究人员，从事了两份看似完全没有交集的工作。1957年后，他辞去银行的职务，全身心投入免疫学科研中，他们创立的免疫应答机制学说使成千上万人摆脱自身免疫性疾病的痛苦，克服器官移植中产生的免疫排异反应，而获得第二次生命。

斯奈尔出生于美国马萨诸塞州。27岁获得哈佛大学理学博士学位，一直从事研究工作。多塞出生于法国图卢兹。1943年获巴黎大学医学博士学位后，又前往美国哈佛大学深造。他俩因发现白细胞血型，即组织兼容性抗原（HLA）系统而与贝纳塞拉夫共获诺贝尔奖。

德国科学家科勒、丹麦科学家杰尼、英国科学家米尔斯坦，3人因利用免疫抑制机制，成功研制出单克隆抗体，共获1984年诺贝尔生理学或医学奖。

日本科学家利根川进，因阐明与抗体生成有关的遗传性原理，获得1987年诺贝尔生理学或医学奖。利根川进发现，在哺乳类动物发育期间，各种不同的基因会随意组合而聚在一起。因此，会在遗传物质上产生数千个相异的可变异区域。每个抗体具有4个可变异区域，而基因本身依随机的方式遗传，因此造成抗体有上亿种变异的可能。

利根川进利用基因工程的方法研究抗体的遗传基因，解开了不同抗体分子是如何形成的难解之谜。他的研究结果可帮助改进疫苗效果，促进不同免疫疗法的发展。

利根川进出生于日本名古屋一个工程师家庭，1963年获京都大学化学学士学位，偶然一次机会听了法国生物学家雅各布的演讲，使他对分子化学产生了浓厚的兴趣。毕业后，他进入京都大学病毒研究所工作。1964年到美国加州大学圣地亚哥分校深造，研究噬菌体。1970年获生物学博士学位。1971年进入瑞士巴塞尔免疫研究所，得到杰尼的赏识（1984年诺贝尔奖获得者），杰尼一直认为“30岁是进行科学研究决定胜负的年龄”。利根川进也秉承师训在研究所夜以继日地辛勤工作，工作重点是免疫学和遗传学。1981年他又返回美国，进入麻省理工学院继续他的研究。他利用老鼠细胞做实验，终于阐明了与抗体生成有关的遗传性原理。

利根川进在回首自己的科研生涯时说：“我为我的好运气感到幸运，在每个人生转折点都有幸得到这个领域顶尖科学家的指点，也感谢父母给我的最宝贵财富就是让我受到良好的教育。”

澳大利亚科学家多尔蒂和瑞士科学家辛克纳吉因发现细胞介导的免疫防御特异性，而荣获1996年诺贝尔生理学或医学奖。

多尔蒂和辛克纳吉给小鼠注射X病毒，病毒激活小鼠体内的免疫T细胞，T细胞向病毒发起进攻。他们的研究成果有助于人们了解免疫系统识别受病毒感染细胞的机制，该发现与临床医学有密切联系，与机体提高免疫反应以抵抗外来病原微生物的入侵和癌变有关，又与风湿病、多发性硬化症和糖尿病等自身免疫性疾病的发病有关。

多尔蒂出生于澳大利亚布里斯班平民家庭，昆士兰大学的兽医学院毕业后从事病毒学和免疫学研究。后来前往英国学习，获得爱丁堡大学医学博士学位。多尔蒂回到澳大利亚，任国立大学医学院微生物学系研究员。1973年，辛克纳吉成了他的合作伙伴，研究免疫T细胞和移植器官的主要组织相容抗原的作用。他们发现，小鼠在感染病毒之后，会产生杀伤性T细胞来消灭病毒感染的细胞，而且只会杀死相同组织相容抗原的感染细胞，也就是说两种细胞之间的作用，具有组织相容抗原限制性。这个重大发现奠定了现代分子免疫学的基础，为实现自体免疫及癌症等疾病的早日治愈提出了建设性理念。

多尔蒂是在研究成果发表23年后，才获诺贝尔奖的。他获奖时说：“我想，科学领域的基础研究带来的收效，有时是需要一些时日才能得到认可的。”

辛克纳吉出生于瑞士巴塞尔一个知识分子家庭，祖父是文学教授，父亲是生物学博士。他从父亲那里继承了科学研究所必需的百折不饶精神。辛克纳吉26岁获瑞士巴塞尔大学医学硕士学位，31岁获国立大学哲学博士学位。后任职于苏黎世大学病理学系教授、实验免疫学研究所所长。辛克纳吉和多尔蒂合作，共同探寻如何保护机体不受淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒的感染。他主要进行细胞毒性分析，而多尔蒂进行脑脊髓液体的研究和脑部炎症与免疫分析。1975年，他们完成了一系列精心设计的T细胞识别机制实验后，提出了2个免疫学原理：双重识别原理（T细胞必须同时识别外来的病理抗原与自身的主要组织相容性抗原，才能起到免疫杀灭的作用）；“自我改变”原理（当发生免疫缺损时，感染机体细胞的外来病毒可以修饰邻近的主要组织相容性抗原，使细胞膜的结构发生改变，从而成为具有细胞毒性T细胞的靶细胞，导致自身免疫病理现象）。他们的研究成果给以后系统研究对抗病毒的作用机制指明了方向，为类风湿关节炎、糖尿病等自身免疫性疾病提供了明确的理论依据。

100多年来，已有20余位科学家因免疫学研究成果荣获诺贝尔奖。但机体的免疫系统非常复杂，还有许多免疫学谜题等待人们去破解。