未破裂卵泡黄素化综合征

未破裂卵泡黄素化综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）是一种卵泡持续存在，在LH峰值后48h仍然不能排出卵子的现象。临床观察发现，LUFS可能与子宫内膜异位症和垂体功能异常有关，可能引起不孕和卵巢囊肿。这种现象多被超声监测和黄体期血孕酮水平测定所诊断。多普勒超声发现，在71名有规则月经周期的妇女中LUFS的发生率为11.2%，在不孕症的妇女中占25%～43%。但是，由于受上述两种检查手段的精确性所限，对其诊断的金标准目前仍然存在争议。

【病因】 生理上卵泡的破裂涉及卵泡壁上的结缔组织基质的退化和重塑，然后形成黄体。涉及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、胶原酶和基质金属蛋白酶（MMP）、环氧化酶及前列腺素、甾体激素和遗传等因素。

【发病机制】 动物实验研究证明，卵巢表面上皮细胞，根据对LH峰值的反应，在排卵前的卵泡壁顶点上分泌一种尿激酶型纤维蛋白溶酶激活药。尿激酶激活了潜在的胶原酶，刺激TNF-α自卵泡膜细胞内释放。TNF-α逐步诱导MMP基因的表达，卵泡壁细胞局部出现凋亡和炎性坏死，胶原溶解和细胞死亡是排卵破口形成和排卵的前奏。卵泡内注射TNF-α或基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抗血清都可以阻止排卵的发生。LUFS可能的机制是胶原酶和血管化支架的缺陷，继而孕酮水平降低。研究发现，给有卵泡生长的母羊注射正常和减灭生物活性的MMP-2单克隆抗体，注射正常MMP-2抗体的羊卵泡均未发生破裂，血管化形成不良，孕酮分泌减少。

许多研究已经证实了抗前列腺素合成的制剂可以延迟卵子的排出。环氧化酶是一种前列腺素合成的第一线催化酶，非固醇类抗炎药（NSAIDs）的靶作用是环氧化酶。3个临床研究发现，使用NSAIDs与卵泡不破裂有关。给牛卵泡注射选择性环氧化酶-2抑制药（NS-398），降低PGE2水平，可以发生卵泡不破裂，但不影响孕酮的生成。给大鼠米非司酮或前列腺素抑制药拮抗孕酮和前列腺素，可以明显地产生卵泡不破裂现象。给家兔口服选择性环氧化酶抑制药美洛昔康（meloxicam），避孕率达100%，其卵巢的形态学特征为卵泡不破裂。CDB-2914是另一种抗前列腺素制剂，文献报道对44个正常周期的妇女，在优势卵泡达到14～16mm时，使用CDB-2914 100mg，几乎所有受试者均发现有卵泡萎缩，而且不论何种剂量均可导致子宫内膜成熟障碍。但CDB-2914对排卵周期没有明显影响。

最近的研究还发现，在neurokinin-1受体基因突变的小鼠，卵巢黄体期的延迟释放提示卵泡排卵时的肌缩特征对卵子排出和卵泡壁收缩机制非常重要，这可能与人类LUFS的发生机制有关。rip140是一种重要的雌激素受体和其他核受体的协同因子，定位nrip1基因编码为rip140蛋白，对女性生育功能的影响尤为重要。小鼠nrip1基因敲除后可以生存，但是雌性小鼠不能生育，因为该蛋白完全阻断了小鼠排卵期成熟卵子的排出。这种现象非常接近人类子宫内膜异位症患者和特发不孕高发的LUFS。

【临床表现】 临床上早已观察到子宫内膜异位症与LUFS之间的关系。LUFS的发生率在轻、中、重型子宫内膜异位症中分别为13.3%，41.2%和72.7%。据报道，LUFS的发生率在有子宫内膜异位症卵巢累及的37例中为45.9%，在没有卵巢累及的21例中为9.5%。在68例无子宫内膜异位症的妇女中为5.9%，差异有显著性意义。其发生原因目前尚不十分清楚，推测可能与子宫内膜异位症中多种细胞因子、MMP及前列腺素等参与的病理机制有关。另一个研究还对20例子宫内膜异位症患者的nrip1基因全长进行了测序，进行DNA变异鉴定来做遗传性相关分析，共鉴定出6个在nrip1基因序列中的DNA变异，有5个改变了氨基酸序列。观察到20例患者中3例有特定的变异组合，与对照组比较差异有显著性意义。近来还发现了Arg448Gly基因，一种在nrip1基因常见的多态性，在病例对照研究中发现与子宫内膜异位症有关。

在对垂体-卵巢轴的功能与子宫内膜异位症的研究中发现，宽平的LH峰值和孕酮水平的降低在LUFS患者中占82%。这种垂体-卵巢轴功能的减退可能与轻微的子宫内膜异位症有关，但也可能是一个独立的现象。在高泌乳素血症和垂体性闭经患者中，LUFS比较常见。即使应用大剂量人绒促性素（HCG）5000～10 000U肌内注射，仍然可能发生卵泡不破裂。其原因亦不明确，推测可能与垂体分泌的促性腺激素与卵泡的成熟机制有关。

1.不孕是本征唯一突出的临床表现。

2.可合并有盆腔子宫内膜异位症或者慢性盆腔炎（粘连）的表现。

3.月经周期和月经量常无异常。

4.基础体温呈双相曲线。

5.子宫内膜活检有正常的分泌期组织相。

【诊断】

1.B超连续监测 我们对LUFS的诊断一般是根据LH峰值或HCG注射48h后卵泡仍然没有塌陷或消失的超声影像来诊断的。LUFS卵泡期卵泡生长缓慢，多普勒超声观察提示，LH峰值后卵泡壁血流量减少等征象。由于有时排卵后卵泡壁塌陷的征象并不典型，或一时出现的新鲜血体在外观上也难以与LUFS鉴别，因此，仅凭超声图像诊断可能有一定的局限性。

2.内分泌检查 LUFS患者黄体期雌激素和孕酮水平明显降低。根据血清雌二醇、孕酮和LH测定结果，有人将LUFS分成两种类型：一种是成熟卵泡型的LUFS，为卵泡直径达到成熟标准后没有出现LH峰，雌二醇达到732pmol/L，孕酮＜7.9nmol/L；而另一种未成熟卵泡型的LUFS，卵泡直径没有达标，但是孕酮已经＞7.9nmol/L。一般认为，当黄体中期，即LH峰值后第5～9天，其血清孕酮值应该＞31.7nmol/L，如果在9.5～31.7nmol/L，常常提示LUFS的可能。

3.腹腔镜检查 腹腔镜可以直观地看到卵巢表面的排卵孔（stigma），LUFS患者则看不到排卵孔。如果能在卵泡内抽吸到滞留的卵子，即可成为诊断LUFS的确凿证据。但是因为技术上的原因，在腹腔镜下抽吸卵泡的成功率比较低。

【鉴别诊断】 主要与正常排卵周期鉴别。并要注意鉴别有否盆腔内膜异位症、慢性盆腔炎（粘连）等合并症存在。

【治疗】 LUFS是一种临床现象，而非一种独立的疾病。诊断标准尚不清楚，因此，很难设立对照组进行随机的临床对照研究，以评估其疗效。

1.首先应治疗原发病 因为LUFS常常伴发子宫内膜异位症和垂体性功能异常，其因果关系尚不十分明确，因此，对于原发病的处理原则是尽早诊断，消除和减灭原发病灶。

2.卵泡成熟后的处理 注射大剂量HCG，生理上能够达到促进卵泡成熟的LH峰值水平所使用的HCG剂量是3000U，临床所使用的HCG剂量为5000～10 000U，应该足够促其卵泡破裂。在HCG注射后48h，超声观察卵泡形态学征象，检查卵泡是否发生塌陷或黄体形成。如果在HCG注射后48h卵泡还没有破裂，可以轻柔地试用超声探头与手之间机械性的配合挤压卵泡，由于此时大多数卵泡壁已经非常薄弱，稍微挤压一下卵泡即可破裂。如果卵泡壁显得坚韧，则很难挤破，可以在超声阴道探头的指引下，使用体外受精（IVF）取卵针，经阴道刺破卵泡，并辅助机械性挤压，使其卵泡塌陷。

3.人工授精 经过以上方法促使卵泡破裂后，可以辅以诱导排卵＋宫腔内人工授精治疗，3～4个周期仍然没有妊娠者，可以考虑采用IVF方法。IVF需要将卵子通过负压吸引器抽吸到试管里中，从技术上来说，通过穿刺收集卵泡内的卵子，可以根本改善卵泡排卵困难。

【预后】 LUFS是一种非常特殊的临床症候群，病因尚不清楚，治疗并不困难，常常是临床上不明原因不孕症的一种隐匿的病因，常伴发子宫内膜异位症或垂体功能异常，需要临床医生对此有所认识。促排卵治疗可取得一定的疗效。

【预防】 卵泡黄素化大多在不育症者做卵泡发育和排卵的系统监测中发现，而且并非每一个月经周期中都出现LUFS，因此其预防问题，仅对不育症具临床意义。鉴于LUFS并非每一周期均发生，作者认为，连续2个月经周期均出现LUF再做治疗较妥当。卵泡黄素化的防治仅为不育者而为，因为卵泡黄素化并非一持续存在的疾病在用药时并未能预测该周期一定会发生LUF，可见用药后的目的是为了防止此周期又发生LUF而影响受孕。

（郝　敏　杨　婧）