戊二酸尿症Ⅱ型

【ICD-10编码】　E7

戊二酸尿症Ⅱ型是由于电子转运黄素蛋白（ETF）及电子转运黄素蛋白-泛醌氧化还原酶（ETF-QO）功能缺陷，导致脂肪酸β氧化障碍的先天性遗传代谢缺陷病，又称多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（multiple acyle-CoA dehydrogenase deficiency，MADD）。

【病因】

该疾病属常染色体隐性遗传。ETF包括α和β两个亚单位，分别由ETFA和ETFB基因编码，ETFQO由ETFDH基因编码。ETF和ETF-QO是脂肪酸β氧化电子传递过程中的关键的转运体，ETF接受来自于脂肪酸β氧化过程中多种脱氢酶脱氢产生的电子，再转运至位于线粒体内膜的ETF-QO，并经由ETF-QO所结合的泛醌运至呼吸链复合体Ⅲ，产生ATP为机体供能。ETF和ETF-QO缺陷均可引起线粒体呼吸链多种脱氢辅酶功能受阻，使其脱氢产生的电子不能下传，导致脂肪酸β氧化及能量代谢障碍。

【临床表现】

根据发病年龄与病情轻重分为3型。

1．Ⅰ型　即新生儿期发病伴先天畸形。生后24～48h发病，表现为抽搐、低血糖、肌张力低下、呼吸困难、昏迷、多器官功能衰竭、肝性脑病等，可并发Reye样症状而死亡。伴有大脑和肾的发育不良、面部畸形（高前额、低耳位、眼距过宽、下面部发育不良等）、弓形足、前腹部肌肉发育缺陷及外生殖器异常（尿道下裂）。

2．Ⅱ型　即新生儿期发病无伴先天畸形。生后24h或数天发病，表现为肌张力低下、呼吸增快、肝大、低血糖症、代谢性酸中毒和“汗脚”气味等，可并发Reye样症状而死亡或伴严重心肌病在数月内死亡。

3．Ⅲ型　又称轻型或迟发型。在生后数周至成年人均可发病，主要为间歇性肌无力，累及躯干及四肢近端骨骼肌，也可有心肌、肝受累。部分迟发型患者在疲劳或腹泻等应激下可急性发作，表现为嗜睡、呕吐、低血糖、代谢性酸中毒、肝大，严重者可危及生命。

【辅助检查】

1．常规实验室检查　血气分析提示代谢性酸中毒，伴阴离子间隙增大。轻至中度高氨血症，非酮性或低酮性低血糖。肝功能异常，心肌酶升高。

2．头颅MRI　脑旁室白质脱髓鞘性白质脑病或类似于多发性硬化症的白质病变以及脑积水改变。

3．磁共振波谱分析　急性发作期可见额叶胆碱／肌酐比值（Cho／Cr）高于正常对照，N-乙酰天冬氨酸／肌酐比值（NAA／Cr）低于正常值。

4．尿有机酸分析　即尿液气相色谱-质谱检测，可表现为戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、丁酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸、己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸以及多种二羧酸升高。尿有机酸谱的异常改变以急性发作期明显。

5．血酰基肉碱分析　即血串联质谱检测，可表现为C4～C18酰基肉碱含量升高，游离肉碱含量下降。

6．皮肤成纤维细胞ETF／ETFQO酶活性分析　不同表型与其残存酶活性有差异。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型患者采用肉豆蔻酸盐氧化活性分别为正常对照组的0～3%、0～6%、14%～46%；棕榈酸盐氧化活性分别为正常对照的0～5%，8%～12%、28%～52%。

7．肌活检　肌纤维内大量脂滴沉积，以Ⅰ型肌纤维受累为主，改良Gomori三原色染色可见破碎肌红纤维，电镜下可见脂质沉积型肌病的病理改变。

8．致病基因ETFA、ETFB以及ETFDH突变分析　可发现纯合或复合杂合基因突变。

【诊断】

根据临床表现和辅助检查便可确诊。

【鉴别诊断】

1．其他类型的脂肪酸代谢障碍　如中链脂肪酸代谢障碍、长链脂肪酸代谢障碍等，尿有机酸分析或血酰基肉碱可见不同的特征性代谢产物，酶学分析或基因分析有助确诊。

2．糖原贮积症　均有生长发育迟缓、低血糖、肝大等症状，但尿有机酸分析及血酰基肉碱未见特征性代谢产物，酶学分析或基因分析有助确诊。

3．有机酸尿症　如戊二酸尿症Ⅰ型、2-羟基戊二酸尿症，尿有机酸分析均可见戊二酸或2-羟基戊二酸，但血酰基肉碱谱特征性代谢产物不同，酶学分析或基因分析有助确诊。

4．其他疾病所致神经系统损伤　如颅内出血、缺氧缺血性脑病、宫内感染败血症等，尿有机酸分析、血酰基肉碱分析有助鉴别，酶学分析或基因分析有助确诊。

5．其他疾病所致肌无力　周期性瘫痪、多发性肌炎等，尿有机酸分析、血酰基肉碱分析有助鉴别，酶学分析或基因分析有助确诊。

【治疗】

1．一般治疗

（1）护理：抽搐发作时密切观察患者的意识状态、肌力、呼吸频率、面色、吃奶情况等，头偏一侧或侧卧位，及时清理呼吸道分泌物，及时吸氧，减少各种不良刺激。注意保暖，加强皮肤管理、血糖监测及饮食情况。

（2）营养管理：应限制脂肪和蛋白质的摄入，特别是氨基酸、脂肪乳，同时给予高热量饮食。

（3）心理治疗：关心体贴患儿，向家长讲解疾病的知识，解除其思想顾虑，积极配合治疗、护理工作。

2．对症治疗

（1）维生素B2：大剂量维生素B2（100～200mg／d）分次口服。

（2）促进毒性代谢产物的排出：左旋肉碱100～200mg／（kg·d）静脉滴注。

（3）控制感染、清理肠道等减少自体高代谢产氨。

（4）维持血糖浓度、纠正酸碱平衡及电解质紊乱。

【并发症及处理】

1．低血糖发作　可口服者，口服50%葡萄糖液50～100ml，不能进食者可采用鼻胃管将葡萄糖或葡萄糖聚合物通过胃微造瘘口注入胃肠道。或予以静脉输入葡萄糖2．5～5mg／kg。并密切监测血糖。

2．瑞氏综合征发作　针对本病的两个基本病理生理变化，即脑水肿和肝衰竭来进行治疗和监护、评价；重点是纠正代谢紊乱，控制脑水肿、降低颅内压、控制惊厥、纠正低血糖及代谢紊乱等对症处理。

【分级及诊治指引】

戊二酸尿症Ⅱ型分级及诊治指引见表5-3。

表5-3　戊二酸尿症Ⅱ型分级及诊治指引

【入院标准】

1．初发者或初诊者。

2．1岁以内的患者，特别是心功能异常者。

3．急性发作期患者：出现肌张力低下，肝大，神经系统障碍表现如昏迷、抽搐、癫等以及代谢紊乱者（低血糖、代谢性酸中毒、高氨血症）。

【特殊危重指征】

1．休克。

2．呼吸不规则、呼吸骤停、窒息或需呼吸机支持。

3．肝衰竭。

4．低血糖昏迷。

5．严重代谢性酸中毒。

6．伴发严重感染。

7．伴发严重心律失常。

【会诊标准】

1．若出现呼吸循环衰竭、昏迷，需要气管插管、机械通气请PICU医师会诊。

2．若出现肝功能严重损害、衰竭、肝性脑病，请肝病科医师会诊，符合肝移植指征者请移植科医师医师会诊。

3．若出现严重心律失常，请心内科医师会诊。

4．因需限制蛋白质饮食，需请营养科医师会诊进行营养指导。

【谈话要点】

1．戊二酸尿症Ⅱ型是常染色体隐性遗传病，早期诊断、早期治疗可延迟及减少并发症的发生。患儿的父母及同胞兄妹可进行ETFA、ETFB以及ETFDH基因分析，以便下一胎的产前诊断及早期诊断疾病。

2．临床表现非特异性，尿有机酸分析、血酰基肉碱分析、血氨基酸分析等相关代谢产物检测是必需的。若出现该疾病的特征性代谢产物，可进一步完善致病基因ETFA、ETFB以及ETFDH突变分析以确诊。

3．戊二酸尿症Ⅱ型常表现为代谢紊乱，包括代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖等，以及肝功能损伤、心律失常等。需密切监测血糖、血氨、血气分析、电解质、肝功能、凝血情况，完善相关检查，必要时行心电监护。

4．经过相关检查后可明确诊断是否为戊二酸尿症Ⅱ型。

5．一旦戊二酸尿症Ⅱ型诊断明确，立即进行饮食及药物治疗，并需终身坚持。

6．可并发肝衰竭、呼吸衰竭、严重心律失常等。

7．此次入院的预计费用和天数。

【出院标准】

1．诊断明确，病情稳定，无严重并发症。

2．完成戊二酸尿症Ⅱ型宣教。

【出院指导】

1．定期内分泌代谢专科门诊随访。首次复诊者需出院后2周内进行复诊。0—3岁以内的患儿每2个月复查1次；3—20岁，每3个月复查1次；成年以后，每6个月复查1次。复诊内容包括体格、智力发育评估，心、肝、脾体查，代谢产物检测，血糖、血氨、血气分析、电解质、肝功能、AFP、CEA、凝血功能等检查。

2．出现以下紧急情况需及时返院或到当地医院治疗：①肌乏力加重；②食欲缺乏、精神差，疲倦，黄疸，甚至嗜睡、昏迷等急性肝功能损害表现；③低血糖发作；④合并感染。

3．健康宣教

（1）建议在家自行检测血糖，避免低血糖的发生。

（2）限制脂肪和蛋白质的摄入，特别是氨基酸、脂肪乳，同时给予高热量饮食。多吃新鲜蔬菜、水果。

（3）可适当参加正常的体育运动，但要注意避免长时间剧烈运动引起的低血糖。

（4）如出现生命体征不稳定等紧急情况，建议马上到当地医院进行生命支持，以免加重病情。

（5）对先证者家庭成员进行遗传咨询。

【门急诊标准流程】

戊二酸尿症Ⅱ型门急诊标准流程见图5-5。

图5-5　戊二酸尿症Ⅱ型门急诊标准流程

※专科评估根据表5-3进行

【住院标准流程】

戊二酸尿症Ⅱ型住院标准流程见图5-6。

图5-6　戊二酸尿症Ⅱ型住院标准流程

※住院护理初评估根据《病人入院护理评估记录》进行，使用疼痛、营养等评估工具，详见附录D；※※专科评估根据表5-3进行

（江敏妍　张　文　刘　丽）