结节性硬化症（tuberous Sclerosis，TS）是一种常染色体显性遗传、细胞分化及繁殖异常性疾病。可累及脑、皮肤、肾脏、眼、心脏等全身多器官组织。TS的很多临床表现是由于错构瘤所致，有时为真性肿瘤（尤其是肾脏和脑），一些神经系统症状是由神经异位所致。近年来由于对轻型病人的重视和多种检查手段的应用，所发现的病例较以往高，患病率约1／6 000～1／9 000。
【病因】
TS均为常染色体显性遗传，外显率不全，其散发病例可能与高度自发突变率有关。同一家族成员临床表现可相差较大，已报道多对同卵双生子临床表现差异很大。近年来，分子遗传学的发展使人们对TS的病因有了进一步的认识。现已证实TS具有遗传异质性，遗传连锁表明约半数家族与染色体9q34．3有关，约半数与染色体16p13．3有关，目前还没有存在第三个致病基因的有力证据。这两组基因节段有关的两组家族中的临床表现无明显差异。现在这两组染色体上基因位点已为较多学者所肯定，基因组数据委员会已同意将其分别命名为TSC1和TSC2。TSC2已被分离和鉴定，其mRNA约5．5kb，可以广泛表达，产物为马铃薯球蛋白，有调节细胞增殖和分化的作用。TSC1尚未分离，其精确定位各有报道。TS患者肿瘤组织在9q34．3和16p13．3上有杂合性丢失现象，推测TSC1和TSC2可能有肿瘤抑制基因的功能，也有学者认为其染色体11q、12q上有TS致病基因，但未能进一步证实。
【临床表现】
早在1908年Vogt就以面部皮脂腺瘤、癫癎和智力低下三联征来描述TS系统性特征。现发现TS表现多样。即使同一家族的患者表现也可各异，是一多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病。
1．皮肤表现 可表现为面部血管纤维瘤，指（趾）甲周纤维瘤、鲨皮斑、前额斑、色素减褪斑等。其中面部血管纤维瘤（以前称Pringle皮脂腺瘤）最常见，约占90%。色素减褪斑，可见于任何年龄，包括婴儿。
2．眼部表现 TS眼部症状阳性率报道相差很大，从几乎零至87%。有报道约一半TS病人有视网膜错构瘤，还可出现视网膜色素改变等。
3．心血管表现 2岁以下TS超过50%，有多发性心脏横纹肌瘤，可表现为胎儿水肿、心力衰竭、心律失常或预激综合征。心脏横纹肌瘤是TS围产期和新生儿期的主要就诊原因，但随着年龄增大有自发好转趋势。超过80%的心脏横纹肌瘤是由于TS所致。
4．肾脏表现 成人多为肾血管平滑肌脂肪瘤，多为双侧性。儿童多为多囊肾。肾平滑肌脂肪瘤富含血管，易出血。
5．肺部表现 仅占1%，多为肺淋巴血管平滑肌瘤，女性是男性的5倍，可发生肺多发性囊肿，破裂后发生自发性气胸、呼吸困难、咳嗽、咯血、呼吸衰竭等。成年期前很少出现，但出现肺部症状后，5年内约2／3病人死于肺部并发症。
6．神经系统表现 TS的神经系统病理基础为脑内特异性结节、室管膜下结节和室管膜下巨细胞性星形细胞瘤。脑内结节主要位于大脑灰白质交界区，小脑受累占15%，脊髓极少受累。结节的数量和大小与癫癎、智力障碍严重性粗略相关。室管膜下巨细胞性星形细胞瘤，可引起脑积水和颅内高压。神经系统症状主要为精神发育迟滞、癫癎、行为异常。80%～90%TS病人有各种类型的癫癎发作，主要癫癎类型有婴儿痉挛症，复杂性部分性发作和肌阵挛性发作，约50%婴儿痉挛症患儿系TS所致。40%～60%的TS患者有精神发育迟滞，智力可以从临界水平至重度智力障碍。部分病人可有孤独症或各种行为障碍。少数病人可因不同部位的脑内结节，出现痉挛性截瘫、视野缺损、不自主运动、共济失调和眼肌麻痹等。
TS各种临床表现有一定的年龄规律，心脏横纹肌瘤多在出生前后即有，面部血管纤维瘤多在出生前后即有，面部血管纤维瘤多于4岁开始出现，脑内结节和室管膜下结节在10岁前表达最高，甲周纤维瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤多于青春期出现，肺受累最晚。
辅助检查：头颅CT和MRI对脑内结节的确定有互补作用，MRI对确定结节数量和定位比CT准确，但定性判断不如CT，MRI正常者CT仍可异常。
腹部超声检查对肾血管平滑肌脂肪瘤、多囊肾敏感，超声心动图可确诊心脏横纹肌瘤。
【诊断标准】
1992年国际结节性硬化症协会委员会提出的诊断标准如下（表37－1）：
明确诊断需1个主要指征或2个次要指征或1个次要指征加2个第三指征。可能TS需1个次要指征加1个第三指征或3个第三指征，可疑TS需1个次要指征或2个第三指征。注意皮肤和眼底表现典型时可不需组织学证实。
表37－1 1992年国际结节性硬化症协会委员会提出的诊断标准
【治疗及预后】
TS的治疗原则为控制癫癎，解决学习困难和行为异常，处理并发症和提供遗传咨询。控制癫癎，婴儿痉挛症可用：①氢化可的松口服60mg／d，2周后渐减量。②氨己烯酸（Vigabatrin）每天50～80mg／kg，必要时可增至每天100～150mg／kg，但有短暂倦睡。③硝基安定（Nitrazepam）、丙戊酸钠（Sodium valproate）等。部分性发作可使用卡马西平（Carbamazepine）、丙戊酸钠、苯妥英钠（di－lantin）和氨己烯酸。全身性发作和肌阵挛性发作，可使用丙戊酸钠。苯巴比妥类、氯硝安定等药物嗜睡明显，会加重患儿学习困难，尽量少用。如EEG上发作性放电能准确定位，可采用皮质切除术或病灶切除术。
并发症的治疗：①皮肤症状可采用激光、磨削术或烧灼术治疗，氩激光对血管瘤性病灶效果好，CO2激光对纤维性病灶较好。②心脏横纹肌瘤随年龄增大有自发好转倾向，只有当出现药物治疗无效的心衰、心律失常时采取手术治疗。③室管膜下巨细胞性星形细胞瘤如出现脑积水和颅内压增高，可行肿瘤切除术。④肾血管平滑肌脂肪瘤如在4cm以上时，易破裂出血有生命危险，可行血管栓塞或部分肾切除术或肿瘤摘除术，因多为双侧性，应尽量避免肾切除。肾血管平滑肌脂肪瘤如果合并多囊肾易引起肾衰，可行肾移植术。
遗传咨询：如双亲中有一人肯定为TS，生出TS后代的可能性为50%，应绝育。对已确定TSC1的家系，可做产前诊断，TSC2家系尚无法产前诊断。对于已有一个病人，双亲表型正常的家庭，遗传咨询较为困难，已有的病人可能是新突变，也可能从亲代遗传所得，因此对双亲的检查应彻底，包括暗房内紫外灯下皮肤检查，散瞳后眼底检查，必要时可采用头颅CT和肾超声检查，有条件者可采用基因连锁分析确定亲代的基因型。TS死亡原因多为癫癎持续状态、呼吸衰竭、心力衰竭和肾功能衰竭。
（戴令娟）
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