皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）

■高兰平

皮肤黏膜淋巴结综合征（Mucocutaneous Lymph Node Syndrome，MCLS），又称川崎病（Kawasaki Disease，KD）。川崎病是一种急性、自限性的全身血管炎，1967年由日本Tomisaku Kawasaki首次报道。该病主要累及婴儿和年幼的儿童。20％～25％未经治疗的KD患者发生冠状动脉瘤或扩张，严重者可威胁患儿的生命。KD在亚洲人群中的发病率最高，但可发生于全世界各个种族的儿童。

KD缺乏特异性的临床表现和特征性的实验室检测指标，其诊断主要根据临床表现，并需排除其他疾病的可能性。1970年第1次制定KD诊断标准，到2002年已经第5次修订。美国儿科学会和心脏病学会联合在2004年制定了美国KD诊断标准。我国目前主要参考上述日本和美国的标准进行临床诊断。KD的病因及确切发病机制仍然未明，早期诊断存在一定困难，尤其是不完全KD的诊断、治疗尚存在一些有争议的地方。

诊断

1.典型KD的诊断

目前最新的典型KD诊断标准：①发热持续5天以上，抗生素治疗无效，不能被其他已知疾病解释；②双眼结膜充血（无渗出物）；③口唇鲜红、皲裂，口唇黏膜弥散性充血，杨梅舌；④多形性红斑、皮疹；⑤在急性期有手足硬肿，掌跖红斑；在恢复期指（趾）端甲床皮肤移行处有膜状脱皮；⑥急性非化脓性颈淋巴结肿大，常为单侧，其直径＞1.5cm或更大。以上标准至少满足5项，可确诊为KD，其中①为必要条件。若患儿不明原因发热超过5天，伴其他诊断标准中3项，并经二维超声心动图或冠状动脉造影确诊存在冠状动脉扩张或冠状动脉瘤（CAA），排除其他疾病，亦可确诊。

2.不完全KD的诊断

不完全KD即不典型KD。目前国内外基本通用，但普遍认为前者比后者更为确切。目前我国不完全KD的诊断基本上遵照日本、美国及国际KD会议修订的诊断标准：指不足典型KD6项标准中的5项，而只有其中三四项，但已排除其他疾病的病例。此外超声心动图（Echo）显示冠状动脉异常，也是诊断不完全KD的主要根据之一。尽管在发病10天内很少发生CAA，但是如果冠状动脉存在扩张、管壁回声增强、管腔不规则等冠状动脉病变表现，或出现左心室收缩功能降低、二尖瓣反流及心包积液等，将有助于不完全KD的诊断。同时可参考实验室检查指标：①发病7天后血小板计数显著增多（≥450×109／L）；②急性期白细胞计数增多（≥15×109／L），以成熟及未成熟粒细胞为主；③C反应蛋白（CRP）值显著增高（≥30mg／L）；④红细胞沉降率（ESR）显著增快（≥40mm／h）；⑤不明原因的贫血；⑥低清蛋白血症（清蛋白≤30g／L）；⑦血清丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高；⑧无菌性脓尿，尿白细胞计数每高倍视野≥10个。以上指标虽非特异性，但有助于确诊或排除疑似患者。

治疗措施

联合应用静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）和阿司匹林（ASA）是治疗KD的首选治疗方案，并能减少冠状动脉病变（CAL）的发生。

1.ASA

ASA是非甾体类药物，其作用机制为抑制血小板环氧化酶的作用，阻断血栓素A2的产生，抑制血小板凝集及血栓形成，但单独应用ASA见效较慢，不能显著降低CAL的发生率，因此必须与IVl G联合应用。对于ASA的具体应用方法尚有争议。美国心脏病协会提出大剂量口服ASA［80～100mg／（kg·d）］，持续服药至第14天，以后给予3～5mg／（kg·d），至病程6～8周。由于亚洲人对ASA胃肠道反应的耐受性较差，因此中国和日本建议，在KD急性期的标准疗法是使用中等剂量［30～50mg／（kg·d）］的ASA；当患儿退热48～72小时，即改为小剂量［3～5mg／（kg·d）］，持续应用6～8周，直到未发现CAL的证据时方可停药，对有冠状动脉异常者则需持续用药。停药指征为ESR和PLT正常，Echo显示冠状动脉无异常发现。如患儿确诊时已经不发热，也不存在全身炎症的临床表现，则只给予小剂量ASA抗凝治疗即可。

2.IVIG

目前IVIG已经成为治疗KD的主要方法，但其机制不明。目前临床应用有3种方案供选择：400mg／（kg·d），连用5天；1g／（kg·d），连用2天；单剂2g／（kg·d），10～12小时输入。Newburger等采用单剂量2g／（kg·d） IVIG治疗，疗效优于分次给药，能使急性期症状尽快消失，CAL发生率更低。Terai等提出CAL发生率与IVIG剂量呈负相关。有报道称，1g／（kg·d）和2g／（kg·d）IVIG对于控制急性期炎症反应和预防CAL的发生无明显差异，但疗效均优于400mg／（kg·d），故目前临床上多使用1g／（kg·d）或2g／（kg·d）。最新观点认为，IVIG的使用不是愈早效果愈好，最好时机为发病5～7天，在10天内使用均有效，IVIG可明显缩短患儿发热时间，并降低CAL的发生率。病程超过10天，只要患儿仍发热，或存在全身炎性反应的证据，则仍可使用IVIG。部分患者予2g／（kg·d）IVl G一次给药后不能退热，可在36～48小时后再次给予同等剂量的IVIG。由于被动免疫产生的抗体可能干扰免疫制剂的功能，美国心脏病协会建议非肠道的活病毒疫苗预防接种（麻疹、腮腺炎和风疹）应在IVIG治疗后延迟至少5个月。

3.激素

到目前为止临床对于激素的应用仍有争议。最新的Meta分析表明，包括激素在内的早期治疗方案可以减少IVIG的再次应用，但不能降低CAL及心血管不良事件的发生率。也有研究表明IVIG结合甲泼尼龙可以迅速缓解对IVIG治疗无反应的KD患儿的临床症状，改善CAL情况。

4.其他药物治疗

在ASA-IVIG标准治疗的基础上，对于血小板计数较高的患儿，可联合使用其他抗血小板药物，如氯吡格雷或他汀类，还可应用双嘧达莫、维生素E等；如冠状动脉重度扩张、CAA形成或冠状动脉扩张速度较快时，血栓形成的风险将增加，为降低KD后心肌梗死的概率，可联合应用肝素或华法林抗凝。血栓形成的患儿需进行溶栓治疗，可使用链激酶、尿激酶。出现CAL的患儿，必须定期复查，观察冠状动脉变化情况。

5.介入及外科手术治疗

外科治疗KD主要是巨大CAA并血栓形成，CAA破裂或长期心肌缺血的患儿，可行冠状动脉搭桥术，对有严重心肌梗死而导致心脏功能不全的患儿，可考虑心脏移植。除此之外，有心肌缺血症状、冠状动脉左前降支明显狭窄者，还可行介入治疗。

诊治评述

一、美国多学科委员会（美国风湿热、心内膜炎和川崎病委员会、青少年心血管疾病委员会、美国心脏协会）修订美国心脏协会关于川崎病的诊断方法介绍

1.主要临床表现

经典的KD诊断要求满足发热至少5天以上，以及传统诊断标准5条主要临床表现中的至少4条。然而，即使典型KD其所有临床表现也不会在同一时间节点出现，因此，在做出诊断前仔细观察和等待很有必要。具备发热5天或5天以上，仅有4条以下主要临床表现者，如果二维超声心动图或冠状动脉造影提示冠状动脉病变，可以诊断KD。具备4条或4条以上主要诊断标准，在发病4天后可以做出KD诊断。对不明原因发热≥5天，伴任何KD主要临床表现的小婴幼儿都应该考虑到该病。

典型KD发热呈弛张高热，其最高体温一般超过39℃，未经治疗者发热平均可持续11天，也可持续3～4周，少数甚至更长。给予及时治疗者往往2天内退热。

肢端改变具有特征性，手掌和脚掌红斑或坚实性改变，有时手或（和）脚出现疼痛性硬结，红斑和硬结常常在疾病急性期发生。开始于甲缘周围的手指（趾）脱屑多发生在发热2～3周，有的可能累及手掌和脚掌。发热1～2个月，可见指甲出现深的横沟。

红斑样皮疹通常在发热5天内出现。皮疹可以是多种形式，最常见的是非特异性弥散性斑丘疹样皮疹，有时可见荨麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、红皮症、红斑样多形性皮疹，或少见的微小脓疱样皮疹，大疱状和水泡样皮疹还未见报道。皮疹常常比较广泛，可累及躯干和肢端，尤其在会阴周围（可能早已发生脱屑）。

发热后很快出现双侧结膜充血，典型的累及球结合膜（未及虹膜周围无血管区），较眼睑或睑结膜更常见，无分泌物、结膜水肿或角膜溃疡，而且无疼痛。使用裂隙灯可发现轻微急性虹膜睫状体炎或前眼葡萄膜炎，但很快消失，很少出现畏光或眼痛。

唇和口腔改变包括：①唇发红、干燥、皲裂、剥皮和出血；②杨梅舌，呈红色突起菌状乳头，很难与链球菌引起的猩红热区别；③口咽黏膜弥散发红，还未见口腔溃疡和咽部分泌物。

颈部淋巴结病变为最不常见的临床表现，通常为单侧，以颈前三角多见，传统的诊断标准要求≥1个淋巴结，直径＞1.5cm，反复影像检查证实肿大的淋巴结为非化脓性的，淋巴结呈坚实无波动，表面皮肤无发红，无触痛或仅轻微触痛。

因为诊断标准的基本临床表现并非特异，所以KD的诊断还需排除具有类似临床表现的其他疾病，如：病毒感染（麻疹、腺病毒、肠道病毒、EB病毒）、猩红热、葡萄球菌烫伤样皮肤综合征、中毒休克综合征、细菌性淋巴结炎、药物过敏反应、Stevens-Jonhson综合征、幼年性类风湿性关节炎、钩端螺旋体病、汞过敏反应（红皮水肿性多神经病）。

2.其他临床表现

（1）心脏表现。在KD急性期，心血管表现可以很明显，而且是决定该病病死率的主要原因。在急性期，心包、心肌、心内膜、瓣膜和冠状动脉均可受累。小婴幼儿KD患者的心脏听诊常常发现心动过速、奔马律和血流杂音，后者是由于贫血、发热和心肌炎心脏收缩功能受损所引起。明显二尖瓣反流可引起典型的广泛收缩期反流杂音，有时KD患者心脏功能很差时可发生低心排综合征或休克。心电图可表现为心律紊乱、P-R间期延长或非特异性ST和T波改变。

（2）非心脏表现。对KD患者可以观察到多种心脏以外的临床表现。在疾病的第1周可发生关节炎或关节痛风，倾向于多个关节受累，包括指（趾）间关节和大的承重关节，患病10天后多见于大的承重关节受累，特别是踝关节和膝关节。KD患儿较其他发热性疾病的患儿更易被激惹。极少数患儿发生一过性单侧周围面神经麻痹。KD急性期患儿可出现瞬时的高频感觉神经听力丧失（20～35dB），永久的感觉神经听力丧失罕见。约1／3的患儿可有胃肠道症状，包括腹泻、呕吐和腹痛，但很少发生外科急腹症。可见肝大和黄疸，在发病2周内腹部超声可发现约15％患者有胆囊积液。在卡介苗（BCG）广泛使用的地区如日本，患者从前BCG接种部位出现红斑和硬结。少见的表现包括睾丸肿胀、肺部结节和浸润、胸膜渗出和嗜血细胞综合征等。

3.实验室表现

KD急性期可见白细胞增多，以成熟和未成熟粒细胞占优势。约50％患者白细胞计数＞15×109／L。白细胞减少罕见。可见贫血，罕见需要输血的严重溶血性贫血，而且可受IVIG输注影响。急性期反应物如ESR、CRP升高很常见，通常在起病6～10周恢复正常。在一些患者从ESR和CRP升高程度可以反映其出现时间上的不一致。所以二者均应检测。而且，ESR升高可由IVIG的治疗引起，因此，ESR不应该作为IVIG治疗患者炎性反应活性程度的单独决定因子。

血小板增多是该病后期特征性表现，血小板计数可达（500～1000）× 109／L。血小板增多很少出现在疾病第l周，以第2周多见，第3周达高峰，一般不复杂病例4～8周逐渐恢复正常，平均血小板峰值为700×109／L。急性期血小板减少很少见，可能是弥散性血管内凝血（DIC）的征象。血小板计数低是冠状动脉瘤的高危因素。伴关节炎的患者关节穿刺液呈典型的脓性，白细胞计数达（125～300）×109／L，糖水平正常，革兰染色和培养均呈阴性。急性期KD的血脂发生显著变化，胆固醇、高密度脂蛋白和载脂蛋白降低。

血清转氨酶轻到中度升高见于≤40％患者，约10％患者出现轻度胆红素升高，67％患者血浆谷氨酰转肽酶升高，低清蛋白血症常见，并与疾病严重程度相关，尿液分析显示33％患者出现间歇性轻到中度无菌脓尿，提示尿道炎。腰穿显示，55％患者出现无菌性脑膜炎，主要为单核细胞，糖和蛋白水平正常。心肌肌钙蛋白I是心肌受损的特异性标志物，有报道称，急性期KD血清心肌肌钙蛋白I水平升高，与疾病早期心肌细胞损伤一致。

尽管实验室检测是非特异性的，但可以提供诊断上的支持。ESR或CRP显著提高，常见于KD而病毒感染却不多见，患病7天后血小板计数常＞450× 109／L。临床经验显示，如果患病7天后血小板计数和急性期炎性反应物（ESR和CRP）正常，则KD的可能性不大。另外，低白细胞计数且以淋巴细胞为主，血小板计数低而无DIC，则提示病毒感染。

二、不完全KD的诊治

1.不完全KD的临床特征及诊疗程序

由于缺乏诊断KD的金标准，因此不完全KD的发生率很难判断。不完全KD在婴儿期发生率较高。Genizi等通过回顾性研究发现，31例年龄小于6个月的婴儿，有28％的患儿表现为不完全KD，且仅有14％的患儿在10天内接受IVIG的治疗，有85％的患儿发生冠状动脉病变，有7例患儿发生巨大冠状动脉瘤。在不完全KD患儿中，除发热外，皮疹最为常见，约占82％；杨梅舌和手足硬肿发生率最少见。而在典型KD患儿中，以颈部淋巴结肿大最为少见，其发生率约为65％。近年来一些临床观察表明在KD急性期，部分患儿（有报告占50％左右）可出现肛周甚至会阴部皮肤潮红，继之脱屑，此征比较有特异性，有助于KD的早期诊断。多形性皮疹不多见，有时呈一过性，存在时间较短，患儿来诊时迹象可能已消退，因此要详细询问病史。多种表现在不同的病例以不同的组合存在。另外，多种表现在一个患儿身上并非同时出现，患儿来诊时可能只有部分表现，在治疗观察中又出现其他症状和体征。

Witt等研究发现，127例KD患儿中有46例患儿为不完全KD，这些患儿接受IVIG治疗的时间平均是12.4天，而典型KD患儿接受IVIG治疗的时间平均为8.2天。发生冠状动脉病变在不完全KD患儿中占20％，而在典型患儿中仅占7％。因为不完全KD在婴儿中发生率较高，婴儿KD发生冠状脉病变的概率较高，加上不完全KD的患儿的诊断往往被延迟，所以，大多数的研究认为，不完全KD发生冠状动脉病变的概率高于典型KD。但最近日本的一项研究发现，不完全KD发生冠状动脉病变的概率为5.5％，并不高于典型KD。

不完全KD患儿的临床特征比典型KD患儿要少，但是其实验室诊断指标与典型KD患儿表现一致。因此，虽然KD患儿的实验室指标的改变并非特异，但注重其实验室指标的改变非常有助于不完全KD的诊断。在诸多实验室检查指标中，最为重要的是全身炎性指标的明显升高，如疾病急性期CRP明显增加及ESR明显增快等。此外超声心动图显示冠状动脉异常也是诊断不完全KD的主要根据之一。尽管在发病10天内很少发生冠状动脉瘤，但是冠状动脉如果存在扩张、管壁回声增强、管腔不规则等冠状动脉病变表现，或左心室收缩功能降低、二尖瓣反流及心包积液等，均有助于不完全KD的诊断。卡介苗（BCG）接种处再现红斑，疾病急性期存在低蛋白血症、低钠血症等也非常有助于不完全KD的诊断。最近日本学者发现脑利钠肽（BNP）在KD患儿急性期有明显升高，并且具有一定的特异性，可能有助于不完全KD的诊断。美国儿科学会（AAP）、美国心脏病学会（AHA）及欧洲KD专家均认为，对于发热＞5天且存在2～3项KD临床特征的患儿，必须评价其炎性指标，如ESR、CRP等。如果ESR超过40mm／h或CRP＞30mg／L，就应当考虑不完全KD的诊断，对这些患儿进行超声心动图的检查并可给予大剂量IVIG及ASA的治疗。

据此，2004年AAP及AHA联合制定了不完全KD的诊断治疗指南。该指南的主要内容简述如下：如果患儿发热≥5天，且具有2或3项临床指标，就要进一步评价患儿的临床特征是否符合KD；如果患儿的临床特征不符合KD，可继续观察患儿的体温变化；如果患儿仍持续发热，则要重新评价患儿的临床特征；如果患儿的临床特征符合KD，并排除了以下疾病如渗出性结膜炎、渗出性咽炎、散发口腔疾病、大疱性或囊性皮肤病及非特异性淋巴腺病等，就要进一步评价患儿的实验室指标；如果患儿CRP＜30mg／L及ESR＜40mm／h，要继续观察患儿的病情，如患儿仍继续发热2天，就要重新评价其临床特征是否符合KD。如果患儿不再发热，也仍要继续观察患儿在疾病恢复期是否出现开始于指（趾）尖的手足脱皮。如果没有典型脱皮表现，则可排除KD。而如果出现了典型脱皮，就要给患儿进行超声心动图检查，观察是否存在以下阳性情况：冠状动脉左前降支（LAD）或右冠状动脉（RCA）z积分＞2.5；或冠状动脉病变符合日本冠状动脉瘤的标准；或符合以下冠状动脉病变特征中3条或3条以上，即冠状动脉回声增强、冠状动脉腔不规则、左心室功能下降、二尖瓣反流、心包积液或LAD及RCAz积分为2～2.5。如果存在以上情况就可确诊为不完全KD，否则即可排除KD。如果患儿的实验室指标中的CRP≥30mg／L和（或）ESR≥40mm／h，应进一步观察患儿的其他实验室诊断指标，包括血浆白蛋白≤30g／L、贫血、丙氨酸转氨酶升高、病程7天后血小板计数＞450×109／L、外周血白细胞计数≥15×109／L及尿液白细胞≥10个／HP。在上述实验室诊断指标中，如果有≥3项指标符合以上标准，就可初步确诊患儿为不完全KD，可先给予大剂量IVIG及大剂量ASA治疗，同时观察患儿的超声心动图改变；如果仅有＜3项辅助实验室指标符合上述标准，就要先进行超声心动图检查，若患儿的超声心动图结果符合上述提及的阳性情况，则可确诊患儿为不完全KD，即可给予正规治疗。如果患儿的超声心动图呈阴性，就要继续观察患儿的体温变化，若患儿不再发热，则可排除KD；若患儿仍持续发热，应再次复查超声心动图，并请KD专家进行会诊，以决定下一步的诊疗方案。

对于上述诊疗指南还需要说明两点：①由于KD的诊断尚缺乏金标准，这个诊断策略并不是来自于循证医学的研究，而是基于临床专家的一致意见，因此，无论在任何时候对于诊断有怀疑时，应请临床专家会诊；②对于年龄≤6个月的婴儿，若不明原因发热≥7天，都应该进行实验室检查。如果发现系统性炎症的证据，即使患儿没有任何其他的KD临床表现，也应当对患儿进行超声心动图检查。该指南的制定对诊疗不完全KD提出了规范，具有重要意义。

2004年AHA将发热5天以上，主要症状不足5项者列入不完全KD疑似病例，并明确了相应诊断步骤及评估。见图1。

图1 不完全KD诊断步骤及评估

2.以某些少见症状首发或为突出表现的非典型KD

KD的主要病理改变是全身性血管炎，可累及全身的各个脏器和组织。各种脏器、组织受累的数目、顺序、程度不同，导致了KD临床表现的多样性、复杂性。有少数KD患儿以某些少见症状起病或为突出表现而不是呈KD的典型表现和发病经过，或者一些非特异性症状掩盖了KD的主要临床表现，甚至干扰了医生的临床思维。

有文献报道，KD患儿以发热、腹胀、黄疸、肝脾肿大为突出表现，或出现肺炎、肝功能损害、麻痹性肠梗阻等改变；也有的患儿在病程中出现尿少、水肿、高血压、血尿、蛋白尿等肾小球肾炎的改变；还有的患儿发病早期除发热外仅有阴囊红肿或在KD病程中出现多关节肿痛等。此外，KD患儿可出现胆囊积液、无菌性脑脊髓膜炎的表现。心血管系统除冠状动脉可受累外，还可出现心肌炎、心包炎、心内膜炎改变，严重者可发生充血性心力衰竭、心源性休克和心律失常等。

因此，儿科医生应熟悉，KD除有6项主要临床表现外还可能出现其他少见的症状和体征，尤其当发生多脏器受累时表现可能更为复杂，并尽可能用一元论解释；出现上述表现时除需考虑是否为不完全KD外，还要排除其他类似的疾病，必要时做相关的化验、检查，以免误诊误治。

3.不完全KD的治疗

不完全KD的治疗与典型KD的治疗方法相同，都主张在急性期给予大剂量IVIG及大剂量ASA治疗，而恢复期应根据患儿冠状动脉受累情况进行长期治疗及随访。值得提出的是，不完全KD往往可能会被延迟诊断，根据其诊断程序也可能只有当患儿出现恢复期的典型四肢末梢膜状脱皮时方能明确诊断。根据KD患儿的自然病程，其发热持续时间平均为11天，因此上述患儿被诊断时可能已不存在KD急性期的表现，如发热等。对于这类患儿的处理，多数专家认为，如果该患儿仍处于发病的12～14天之内，无论患儿是否存在发热，只要患儿仍存在全身炎症表现［结膜充血或存在实验室指标CRP升高和（或）ESR增快］，则对这些患儿均应给予大剂量IVIG及大剂量ASA的正规治疗。如果患儿发病已超过12～14天，且已经不存在全身炎症表现，也不再发热，对这些患儿只需给予小剂量ASA的抗凝治疗，并且在确诊时及以后的2个月内进行超声心动图检查，随访冠状动脉的情况，以决定抗凝治疗的疗程。

三、KD冠状动脉病变的临床处理

KD急性期的诊断和治疗方案已经比较成熟，通过正规治疗，冠状动脉病变的发生率可明显降低。但关于KD冠状动脉病变的诊断、治疗及长期管理仍是一个亟待解决的问题。为规范KD冠状动脉病变的临床诊断和处理流程，2012年中华医学会儿科学分会心血管学组、免疫学组以及《中华儿科杂志》编委会组织相关专业专家制定了KD冠状动脉病变诊断、治疗和长期管理指南。

1.KD冠状动脉病变的定义

KD冠状动脉病变是指冠状动脉炎症性改变，可导致其解剖形态异常，包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄和闭塞等。冠状动脉扩张性病变的诊断标准为：①小于5岁儿童冠状动脉主干直径＞3mm，5岁及5岁以上儿童＞4mm；②冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大（≥1.5倍）；③冠状动脉内径z值≥2.0。扩张的冠状动脉内有血栓形成或内膜增厚可产生狭窄甚至闭塞。

根据超声心动图和选择性冠状动脉造影或其他检查方法，KD冠状动脉扩张性病变的程度分为3型（表1）。其中，小型冠状动脉瘤也称为冠状动脉扩张。

表1 KD冠状动脉瘤的大小分型

2.KD冠状动脉病变临床分级

根据冠状动脉病变是否发生解剖形态异常及其严重程度，对KD冠状动脉病变进行分级（表2）。

表2 KD冠状动脉病变严重程度临床分级

3.KD冠状动脉病变的转归

（1）冠状动脉瘤缩小或消退：急性期形成的冠状动脉瘤，尤其是小和中型冠状动脉瘤，许多在恢复期及以后有缩小趋势，可在1～2年内消退，恢复率为32％～50％。

（2）冠状动脉瘤闭塞：中型或巨大冠状动脉瘤发生不久即可出现血栓性闭塞，发生率达16％，其中在起病2年内发生者占78％。2／3的患儿仅通过冠状动脉造影发现，临床无症状，但部分患儿可发生猝死。

（3）闭塞后再通：闭塞后新血管再生所致，见于14.8％的冠状动脉病变患儿，且90％发生在右冠状动脉。这部分患儿可无临床症状，但往往在冠状动脉造影中可发现存在丰富的侧支血管。

（4）局部狭窄：冠状动脉瘤入口和出口处内膜增厚或疤痕形成所致，发生率分别为12％和4.7％，多见于左冠状动脉，尤其是左前降支的近端。

4.KD冠状动脉病变的药物治疗

内膜增生或血栓性闭塞导致的缺血性心脏病是KD冠状动脉病变远期死亡的主要原因。本病的治疗原则：预防和抑制血栓形成，增加冠状动脉血流，预防或解除冠状动脉痉挛，降低心脏工作负担。

（1）抗血小板药物（见表3）。血小板计数在KD急性期可出现轻度降低，但恢复期升高，这种血小板高聚集性状态持续至少3个月，偶尔持续1年。因此，对即使没有冠状动脉病变解剖形态异常的患儿也建议应用小剂量抗血小板药物3个月。对有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成者，应持续服用小剂量抗血小板药物，以预防缺血性心脏病及血小板激活引起的血栓形成。

表3 抗血小板药物的使用方法和注意事项

（2）抗凝药物。抗凝药应用的指征为出现以下1项者：有巨大冠状动脉瘤形成、有急性心肌梗死发作病史或冠状动脉急剧扩张并血栓样回声者。对冠状动脉瘤内有血栓的患儿建议应用华法林或肝素治疗；对于巨大冠状动脉瘤患儿建议联合应用抗血小板药物和抗凝剂以预防血栓性梗阻。对药物剂量的调节需参考是否有出血倾向的可能性进行。儿童的个体差异很大。

（3）溶栓治疗。KD患儿发生急性冠状动脉阻塞需行溶栓治疗，建议在急性心肌梗死发生的12小时内尽早用药，超过12小时溶栓意义不大。治疗目的为使阻塞冠状动脉再通、挽救梗死心肌、提高生存率。个例报道药物溶栓的再通率为70％～80％，结合冠状动脉内溶栓再通率增加10％左右。在这方面儿科经验有限，可尝试溶栓，但需谨慎。可选择药物见表4。

表4 溶栓药的使用方法和注意事项

（4）其他。可选择性应用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂及硝酸酯类药物扩张冠状动脉和抗心绞痛；对于心肌梗死后左室功能降低（EF≤40％）的患儿，给予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可降低死亡率，并减少心脏病事件发生频率。

5.KD冠状动脉病变的非药物治疗

部分KD冠状动脉病变患儿可发生缺血性心脏病。对药物治疗不能改善缺血表现者需采取非药物治疗，包括经皮冠状动脉介入术（PCI）及冠状动脉旁路移植术（CABG）。

（1）PCI：包括血管内溶栓、冠状动脉球囊成形术、冠状动脉内支架植入术和旋磨消融术。适应症：有明显缺血症状和体征，或各种负荷试验有缺血表现，或者虽无缺血表现，但冠状动脉重度狭窄（≥75％），有进展成严重冠状动脉缺血性疾病的可能。禁忌症：多发性冠状动脉病变，或对侧冠状动脉有显著狭窄或闭塞，或冠状动脉开口部位病变，或冠状动脉长段病变。

（2）CABG。如果冠状动脉造影出现以下任何一种情况均应考虑手术治疗：①冠状动脉造影发现：左冠状动脉主干或多支冠状动脉或左前降支远段出现严重闭塞性病变，侧支血管处于危险状态。②已经发生过心肌梗死，而且有再发生的可能性，即使只是单独右冠状动脉系统病变亦需考虑手术；闭塞性冠状动脉再通或有侧支形成，一旦发现有严重心肌缺血，应考虑手术。③节段性左室收缩功能不良患儿可以施行CABG手术，但最好左室功能良好。对严重、弥漫性左室收缩功能不良患儿需全面衡量、仔细决定，有的可能需要心脏移植。手术治疗须具备的前提包括：负荷影像学检查显示心肌缺血可逆，通过移植血管灌注的心肌仍然具有活力，拟搭桥的血管远端没有显著病变。

冠状动脉移植手术比较稳定的年龄为学龄期或以上，对幼儿施行手术要慎重考虑，最好药物维持到学龄期且运动水平有所提高时再手术。但对严重病例也可在婴幼儿期选择手术治疗。日本资料显示，移植血管的10年通畅率可达90％以上，术后生活质量明显提高。

6.KD冠状动脉病变的随访

所有川崎病患儿均应终生注意导致动脉粥样硬化的危险因素，如肥胖、高脂血症、吸烟等。更为重要的是，医者应当根据不同状况制订随访计划，以便正确评价患者的心脏状态，给予及时有效的处理，改善预后。推荐方案见表5。

表5 根据冠状动脉病变严重程度分级的随访建议

续表

注：MDCT为多排螺旋CT；MRCA为磁共振冠状动脉造影

四、血浆氨基末端脑利钠肽前体在KD患儿诊断中的价值

KD目前无特异性实验室检查方法进行确诊，主要靠典型临床表现进行临床诊断，而主要临床表现在病程中呈现不同的表现形式。甚至部分患者呈现出不完全符合KD诊断标准的非典型表现，临床上易被误诊为其他疾病。探索KD的诊断及预测指标，尤其是如何与其他发热性疾病相鉴别，是近年来国内外研究的热点之一。

脑利钠肽（BNP）是1988年日本学者Codoh等首先从猪脑中分离纯化的一种利钠多肽。脑利钠肽前体（pro-BNP）主要由心室合成和分泌，不具有生物活性，在分泌入血时，分解为具有生物活性的BNP及不具有生物活性的NT-proBNP。NT-proBNP的分子量比BNP大，半衰期长，稳定性好，在定量分析时，测定值比BNP高10倍以上，用NT-proBNP诊断和监测心血管疾病比BNP更敏感，临床应用更方便。

张清友等研究发现，在KD患儿急性期血浆NT-proBNP水平显著高于对照组患儿。对照组患儿的血浆NT-proBNP水平在13.75～100.80ng／L之间，而急性期KD患儿的血浆NT-proBNP水平在270.40～1218.00ng／L之间。因此如果以对照组患儿的血浆水平NT-proBNP的均数加2个标准差即103.60ng／L作为上界，其辅助诊断KD的特异度及灵敏度将均为100％。尤其具有重要意义的是在本研究中有2例为不完全KD，而这2例的NT-proBNP血浆水平分别为1218.00ng／L及435.50ng／L，较对照组患儿的血浆NT-proBNP水平明显升高。作为其对照组的病毒感染患儿（包括EB病毒及腺病毒感染的患儿）均没有血浆NT-proBNP水平的升高。而EB病毒感染及腺病毒感染是临床上需要与KD鉴别的主要疾病。由此可看出，KD患儿的血浆NT-proBNP水平的升高具有较高的特异性。研究发现，KD患儿急性期NT-proBNP血浆水平升高与患儿的左心室舒张末期内径及心脏射血分数无关，提示KD患儿急性期血浆NT-proBNP水平升高可能与KD患儿心室收缩功能改变无关。患儿急性期血浆NT-proBNP水平的增高与KD患儿急性期心肌肌钙蛋白I（cTnI）的升高密切相关，这提示KD患儿血浆NT-proBNP水平的升高可能与KD患儿急性期心肌的局部损伤有关。既往通过心肌活检等手段研究发现，在KD早期心肌炎是其普遍病理特征。因此张清友等认为，局部心肌应力的改变也可显著增强NT-proBNP的合成及分泌。可能正是存在这种局部的心肌炎症及损伤刺激了心室肌NT-proBNP的合成及分泌，导致KD患儿的血浆NT-proBNP水平的升高。但是这种轻度的炎症及坏死尚未引起心脏明显的血流动力学改变。恢复期患儿的血浆NT-proBNP水平迅速降低也与KD患儿心肌炎在应用了IVIG后很快恢复相一致。

总之，血浆NT-proBNP水平在KD急性期显著升高，而在疾病恢复期明显降低。其在KD急性期的升高具有一定的特异性，可辅助诊断KD。KD患儿急性期血浆NT-proBNP水平的升高可能与急性期KD患儿的心肌炎症及炎性因子的升高有关。

五、KD患儿血清降钙素原测定及意义

自1993年Assicot等首次报道脓毒症患者血中降钙素原（PCT）的浓度明显升高以来，大量关于PCT与炎症性疾病的研究相继开展。目前国际上将PCT作为评价临床感染程度的一项新指标，并作为严重疾病的一个监测指标，监测全身炎症反应综合征及脓毒症患者，评价预后，其敏感性和特异性优于CRP等其他炎症性指标。KD患儿血清中PCT浓度已有报道，但结论不同，日本有报道认为KD患儿PCT明显高于正常人，国内上海龚敏等报道认为KD、自身免疫性疾病患儿的PCT正常。

国内王琍等报道36例川崎病患儿血清中的PCT明显高于对照组，IVIG治疗前为0.71±1.01μg／L，IVIG治疗后为0.23±0.23μg／L；冠脉正常组为0.78±1.13μg／L，冠脉扩张组为0.55±0.51μg／L，而对照组为0.19± 0.08μg／L。说明KD患者的PCT水平是增高的。合并冠脉病变的有11例（无一例形成动脉瘤），其PCT均值0.54μg／L较冠脉正常患儿0.78μg／L值略低，但差异无显著性。作者同时检测CRP值在IVIG治疗前后分别是77mg／L和9mg／L；白细胞（WBC）数在IVIG治疗前后分别是1.3×109／L和0.7×109／L，差异均有显著性（P＜0.01）。KD急性期除具临床症状和体征外，一些反应炎症的指标如CRP和WBC均有增高。上述数据说明，CRP对KD诊断的敏感性最高，提示在KD患者中CRP变化最明显，WBC次之，PCT不如前两项，PCT测定不能取代CRP和WBC。

Okada等对25例KD患儿进行白细胞计数、CRP和PCT检测，结果PCT在KD急性发热期明显升高［（2.3±3.0）ng／m L］，亚急性期明显下降［（0.3±0.7）ng／m L］，恢复期可降至正常水平［（0.1±0.2）ng／m L］，其中4例合并冠脉瘤患儿相对于无冠脉扩张者的血清PCT值显著增高［（7.2± 3.8）ng／m L与（1.4±1.7）ng／m L，P＜0.01］，白细胞计数和CRP也明显升高，2例冠脉瘤患儿白细胞计数和血清PCT值持续升高。通过接收机工作特性曲线得到PCT预测冠脉瘤的理论甄别域是3ng／m L，灵敏度100％，特异度90％，阳性预测值67％，认为高水平PCT可能是发生冠脉瘤的危险因素，对KD患儿的病情评价有帮助。

随着临床和实验性研究的不断深入，PCT作为一种次级炎症介质，用于炎症性疾病的诊断和鉴别诊断将成为共识。PCT是否可以用于KD的诊断与治疗的检测指标仍有待于更深入的研究。

六、无反应型KD的危险因素及治疗现状

1.IVIG无反应型KD定义

KD患儿在发病10天内接受IVIG2g／kg及ASA口服标准治疗，无论一次或分次注射后48小时体温仍高于38℃；或给药2～7天甚至2周内再次发热，并符合至少1项KD诊断标准者，即为IVIG无反应型KD。

2.IVIG无反应型KD发生的可能危险因素

IVIG无反应型KD患者冠状动脉损害的发生率较IVIG敏感患者高，因此如能早期预测IVIG无反应型KD的发生，并及时予药物治疗，有望减少冠状动脉损害的发生。

Kobayashi等于2006年提出了预测IVIG无反应的评分系统：①IVIG初治时间≤4天，2分；②Na＋≤133mmol／L，2分；③AST≥100U／L，2分；④中性粒细胞百分比≥0.80，2分；⑤CRP≥100mg／L，1分；⑥血小板≤30.0× 109／L，1分；⑦年龄＜12个月，1分。积分0～3分为IVIG无反应型KD低危患者，≥4分为IVIG无反应型KD高危患者。此评分系统的敏感性和特异性分别为86％和67％。

同年Egami等提出了另一评分系统：①年龄小于6个月，1分；②IVIG初治时间≤4天，1分；③血小板≤30.0×109／L，1分；④CRP≥80mg／L，1分；⑤AST≥80U／L，2分。利用此评分系统对KD患者进行评分，按照积分≥3分预测IVIG无反应型KD的敏感性为78％，特异性为76％。

Sleeper等通过对99例KD患者进行队列研究，发现日本的Kobayashi评分系统对于美国患者来说虽具有较好的特异性，但敏感性低。研究发现，男童、清蛋白降低和AST升高是IVIG无反应型KD的独立危险相关因素。

Hwang等研究发现在静脉注射IVIG前，IVIG无反应型KD患者的中性粒细胞百分比和CRP较高，而胆固醇较低。静脉注射IVIG24小时后，白细胞计数＞13.1×109／L、中性粒细胞百分比＞0.51及总蛋白＜72g／L可视为IVIG无反应的独立危险因素。

3.IVIG无反应型KD的治疗现状

对于IVIG抵抗患者的治疗方案目前仍无统一标准，一般继续采用IVIG、糖皮质激素（GC）、英利昔单抗、乌司他汀、血浆置换（PE）及甲氨蝶呤等治疗，但各种治疗方法的疗效及不良反应各不相同。

（1）继续IVIG治疗。IVIG是公认的治疗KD安全有效的方法，在缩短热程、缓解临床症状及降低冠状动脉并发症等方面发挥着重要作用。对于首剂无效的IVIG无反应患者，继续予IVIG治疗是目前多数学者的共识，但其继续使用的时间及剂量有待于进一步探讨。

杜忠东等发现接受第2次2g／（kg·d）IVIG治疗的患儿，63％退热，而应用lg／（kg·d）或400～500mg／（kg·d）剂量IVIG者第2次用药后只有30.7％和9.1％的患儿体温恢复，并需要多次IVIG输注或再加GC治疗。建议初次IVIG治疗无效患儿应首先采用2g／（kg·d）的IVIG重复治疗，仍无效者如果经济条件允许，可以再次予2g／（kg·d）IVIG治疗，否则可予GC治疗，但在大样本随机对照实验结果前，GC治疗还应慎重。

（2）GC。目前糖皮质激素类药物用于IVIG无反应型KD患儿的治疗方案已被普遍接受。Miura等提出一旦发现KD患儿对IVIG无反应，早期糖皮质激素类药物使用可迅速减轻KD患儿体内炎症，延迟治疗可导致炎性因子持续存在，可能导致冠状动脉继续损伤；同时也指出糖皮质激素类药物可进一步抑制IVIG未抑制的炎症反应。多项文献资料表明，IVIG无反应型KD患儿在继续积极治疗时采用糖皮质激素治疗优于再次或多次IVIG冲击治疗。Ogata等指出IVIG无反应型KD患儿在初始IVIG冲击无效后使用激素类药物与再次使用IVIG相比可明显缩短发热时间、降低CRP以及使冠状动脉瘤的恢复率更高。

Zhu等在2012年发表的Meta分析文献中说明糖皮质激素类药物联合IVIG作为KD初始治疗较单独IVIG治疗可更好改善临床症状，并未发现该类药物导致冠状动脉损害。因此，一些专家建议初始IVIG无反应后，可立即给予激素类药物治疗，迅速减轻炎性反应。同时相当多研究者指出糖皮质激素类药物有促使已经扩张的冠状动脉恢复正常的作用，而且其恢复率较高；甚有大量的研究者指出糖皮质激素类药物可阻止冠状动脉扩张。同时也有专家指出该类药物可引起血压升高、消化道出血等，而IVIG此类不良反应较小，故在临床上用该药物治疗时需加用H2受体拮抗剂、降血压等药物。但Miura等指出这些不良反应只是短暂的。

治疗上一般建议选择甲泼尼龙［20～30mg／（kg·d）］连续冲击3～5天，然后小剂量泼尼松口服［1mg／（kg·d）］，维持7天，逐渐减停。可在起病后的第13个月左右观察冠状动脉瘤是否发生明显改善。

Kobayashi等于2013年提出IVIG及GC联合治疗可作为IVIG无反应解救治疗的一线药物，提出对血管炎较重的患儿，冠状动脉可能已经发生了不可逆改变，IVIG无法抑制炎症的发展，二者联合治疗可起到良好的抗感染作用。因KD患者本身血管炎症，尤其是冠状动脉瘤已经存在，血液流动时产生的涡流现象可导致血栓形成，并不支持血栓形成是由GC类药物所导致。综上所述，将IVIG及GC联合治疗作为IVIG无反应后的一线解救治疗可成为重要的选择。

（3）英利昔单抗。英利昔单抗是TNF α的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地阻断人类TNF α与可溶性受体及膜受体的结合，临床可用于治疗TNF α参与的多种疾病。

Son等对IVIG无反应型KD患者进行了双中心回顾性调查，比较了分别用英利昔单抗和继续IVIG治疗IVIG无反应者的发热时间及冠状动脉扩张情况，结果显示英利昔单抗组（5mg／kg）和IVIG组（2g／kg）在冠状动脉扩张及不良反应方面无明显差别，但英利昔单抗组的发热时间及住院时间明显较IVIG组短。但是需要进一步对英利昔单抗的不良反应及耐受性进行探讨。虽然英利昔单抗在部分KD患者身上使用后取得良好效果，但仍未得到广泛的认同及应用，因此需要大样本的实验对英利昔单抗的安全性及疗效进行深入探讨。

（4）乌司他汀。乌司他汀是一种蛋白酶抑制剂，其作用机制有阻断PMN弹性蛋白酶、TNF α及其他炎性细胞因子（IL-1，IL-6，IL-8），降低多形核白细胞（PMN）、巨噬细胞及血小板的活性。Kanai等对1547例KD患儿进行了回顾性分析，其中369例患儿接受了乌司他汀联合IVIG及ASA的治疗（UTI组），1178例患儿使用标准的IVIG及ASA治疗（对照组）。两组基本临床特征无显著差异，但UTI组冠状动脉损害的发生率明显较对照组低，且UTI组的IVIG无反应KD发生率明显较低。虽然乌司他汀治疗IVIG无反应型KD有一定的效果，但是仍需要大样本、多中心的研究证实乌司他汀是一种安全有效的治疗措施。

（5）甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中的一碳单位的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。Lee等对甲氨蝶呤治疗IVIG无反应型KD的疗效进行了研究。结果显示，17例使用小剂量甲氨蝶呤，每周1次治疗IVIG无反应型KD的患者中，76％的患者出现了冠状动脉损害。退热时间的中位数为24小时，CRP的中位数在使用甲氨蝶呤后显著降低，发热时间的中位数在CAL （-）组较CAL（＋）组短，17例中无严重不良反应发生。认为甲氨蝶呤可作为IVIG无反应型KD安全有效的治疗方法。但是需要大样本、多中心实验对其安全性及疗效行进一步研究。

（6）环孢素。环孢素是一种选择性作用于T淋巴细胞的免疫抑制剂，可用于多种自身免疫性疾病。Suzuki等对使用环孢素治疗IVIG无反应型KD患者进行了研究。结果显示，28例中18例使用环孢素后3天内迅速退热，4例4～5天退热，6例5天内未退热或退热后又反复发热，9例治疗3～7天出现高钾血症，4例出现冠状动脉损害，除此之外未见其他严重不良反应。认为环孢素可作为IVIG无反应型KD患者的治疗选择，但是对于其安全性、耐受性及用量还需要大样本、多中心实验行进一步的研究。

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