一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH值、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂等因素，均可影响易于水解的药物的稳定性。溶液pH值与药物氧化反应也有密切关系。半固体、固体制剂的某些赋形剂或附加剂，有时对主药的稳定性也有影响，都应加以考虑。
（一）pH值的影响
许多酯类、酰胺类药物常受H＋或OH－催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH值决定。
pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效3个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂时，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的pH值如表14－2所示。
表14－2 一些药物的最稳定pH值
（二）广义酸碱催化的影响
按照Brōnsted－Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。HPO2－4对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。
为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度，但保持盐与酸的比例不变（pH值恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。
（三）溶剂的影响
对于水解的药物，有时采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液，如苯巴比妥注射液、地西泮注射液等。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调节pH值。
（五）表面活性剂的影响
一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5％的十二烷基硫酸钠溶液中，30℃时的t1／2增加到1 150min，不加十二烷基硫酸钠时则为64min。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻碍OH－进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时反而使某些药物分解速度加快。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
一些半固体制剂，如软膏剂、霜剂中药物的稳定性与制剂处方的基质有关。栓剂基质聚乙二醇也可使阿司匹林分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钙，再辅以其他措施，产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬脂酸钙、硬脂酸镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH值，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。
案例——想一想
氢化可的松乳膏的有效期为24个月。若以水溶性基质聚乙二醇（PEG）为基质制备氢化可的松软膏，其有效期只有6个月。
问题：聚乙二醇为何能降低氢化可的松的有效期？
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有较大影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑的问题。
（一）温度的影响
一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van't Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出Arrhenius经验公式（见式14－8）。这就是著名的Arrhenius指数定律，它定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是预测药物稳定性的主要理论依据。
药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。
（二）光线的影响
在制剂生产与产品的贮存过程中，还必须考虑光线的影响。光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应。如前所述，光能激发氧化反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解，此种反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。
光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、泼尼松（强的松）、叶酸、维生素A、维生素B、辅酶Q10、硝苯地平等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。
光敏感的药物制剂，在制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。有人对抗组胺药物用透明玻璃容器加速实验，8周含量下降36％，而用棕色瓶包装几乎没有变化。因此，这类药物制剂宜采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。
（三）空气（氧）的影响
大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。
为了防止易氧化药物的自动氧化，在制剂中必须加入抗氧剂。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量如表14－3所示，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠常用于弱酸性药液，亚硫酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在偏酸性药液中可析出硫的细粒：
故只能用于碱性药液中，如磺胺类注射液。近年来，氨基酸抗氧剂已引起药剂科学工作者的重视，有人用半胱氨酸配合焦亚硫酸钠使25％的维生素C注射贮存期得以延长。此类抗氧剂的优点是毒性小本身不易变色，但价格稍贵。
油溶性抗氧剂如BHA、BHT等，用于油溶性维生素类（如维生素A、D）制剂有较好效果。另外维生素E、卵磷脂为油脂的天然抗氧剂，精制油脂时若将其除去，就不易保存。抗氧剂的研究资料，可参看有关文献。
表14－3 常用抗氧剂
使用抗氧剂时，还应注意主药是否与此发生相互作用。早有报道亚硫酸氢盐可以与邻、对－羟基苯甲醇衍生物发生反应。如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与生理活性的磺酸盐化合物。
（四）金属离子的影响
制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如0．000 2mol／L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化的作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。
要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0．005％～0．05％。
（五）湿度和水分的影响
空气中湿度与物料中含水量对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素G钠盐、氨苄西林钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度（CRH）的大小。氨苄西林极易吸湿，经实验测定其临界相对湿度仅为47％，如果在相对湿度（RH）75％的条件下，放置24h，可吸收水分约20％，同时粉末溶解。这些原料药物的水分含量必须特别注意，一般水分含量在1％左右比较稳定，水分含量越高分解越快。
（六）包装材料的影响
药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装设计就是排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属，下面分别进行讨论。
玻璃的理化性能稳定，不易与药物相互作用，气体不能透过，为目前应用最多的一类容器。但有些玻璃释放碱性物质或脱落不溶性玻璃碎片等，这些问题已在注射剂中有论述。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃瓶包装。
塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。为了便于成形或防止老化等原因，常常在塑料中加入增塑剂、防老剂等附加剂。有些附加剂具有毒性，药用包装塑料应选用无毒塑料制品。
鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在产品试制过程中要进行“装样试验”，对各种不同包装材料进行认真的选择。
课堂讨论
阿司匹林片剂
【处方】 阿司匹林 30g 淀粉 2g 枸橼酸或酒石酸 0．3g
10％淀粉浆 适量 滑石粉 适量
【制法】 湿法制粒压片法。取枸橼酸或酒石酸溶于水，用于制成10％淀粉浆，取阿司匹林细粉与淀粉混合均匀，加适量10％淀粉浆制软材，过16目尼龙筛制粒，将湿颗粒于40～60℃干燥，过16目尼龙筛整粒，加入10％干淀粉做崩解剂，滑石粉约5％作润滑剂，混匀后压片。
【问题】 处方中加入枸橼酸或酒石酸的目的？为何选用滑石粉作润滑剂而非硬脂酸镁或硬脂酸钙？制粒后干燥温度为何控制在40～60℃？制粒时为何宜选用尼龙筛网？
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