颗粒剂的制备

一、工艺流程

颗粒剂制备的一般工艺流程如图6－1所示。

图6－1 颗粒剂的制备工艺流程

二、制备要点

1．物料粉碎与过筛　原辅料混合前，一般均需经过粉碎与过筛，要求细度以能通过5～6号筛为宜。如原料药或辅料中有剧毒、贵重及颜色较深的成分，应粉碎得更细一些，以便于混匀，确保含量准确。

2．制软材　将药物与适当的稀释剂（如淀粉、蔗糖或乳糖等）、崩解剂（如淀粉、纤维素衍生物等）充分混匀，加入适量的水或其他黏合剂制成湿润混合物，称为软材，像这种大量固体粉末和少量液体的混合过程叫捏合。制软材是传统湿法制粒的关键技术，黏合剂的加入量可根据经验“手握成团，轻压即散”为准。由于淀粉和纤维素衍生物兼具黏合和崩解两种作用，所以常用做颗粒剂的黏合剂。

3．制粒　湿颗粒的制备常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过具有一定大小孔眼的孔板或筛网，即可制得湿颗粒。这类制粒设备包括摇摆式制粒机、旋转式制粒机等。高效混合制粒机也可进行湿法制粒，该设备具有搅拌混合与制粒的双重功能，可在数分钟内制成大小均匀的颗粒。除了这种传统的过筛制粒方法以外，近年来开发了许多新的制粒方法和设备应用于生产实践，如流化（沸腾）制粒、喷雾干燥制粒等。

4．颗粒的干燥　湿颗粒应及时干燥以除去水分，防止粘连结块或受压变形。除了流化（或喷雾制粒法）制得的颗粒已被干燥以外，其他方法制得的颗粒必须再用适宜的方法加以干燥。可根据药物的性质，采用箱式干燥法、流化床干燥法等，在60～80℃进行干燥。

5．整粒与分级　在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此，要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒，这就是整粒的过程。通常采用过筛的办法，一般使用一号筛，把大于筛孔的颗粒进行碎解，再用四号筛分离出细粉，完成颗粒的整粒和分级。

6．包衣　有些颗粒剂为了掩盖药物的不良嗅味，或者为达到稳定、防潮、肠溶、缓释等目的，需要对颗粒进行包衣，通常采用包薄膜衣的工艺。

7．质量检查与分剂量　将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等质检项目，合格后进行分装。常用铝塑复合材料制袋，按每次剂量的容积，以容量法进行分装后封口，一般使用制袋充填包装设备完成分剂量和包装流程。

案例——想一想

维生素C颗粒的制备

【处方】 维生素C　 1．5g　糊精　 15．0g　糖粉　 13．5g

酒石酸　 0．15g　 50％乙醇　适量

【问题】 维生素C颗粒的处方中各成分分别具有什么作用？应按照怎样的工艺流程进行制备？

三、湿法制粒技术与设备

颗粒剂的生产中通常采用挤出制粒法制粒，传统的制粒设备为摇摆式颗粒机。近年来一些新的制粒方法已用于生产实践中，如流化喷雾制粒法、快速搅拌制粒法、滚转制粒法等。不同的制粒方法所制得的颗粒的粒度、形状、均匀性上具有差别，可根据产品的需要选择不同的制粒方法。

（一）挤压制粒技术

挤压制粒技术是先将处方中原辅料混合均匀后加入黏合剂制软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。常用的制粒设备有摇摆式制粒机、旋转挤压制粒机等（图6－2、6－3）。

图6－2 摇摆式制粒机

图6－3 螺旋挤压制粒机

制备软材是关键工序，软材质量直接影响颗粒质量，若软材太紧则制出颗粒太硬，影响药物溶解，若太松则颗粒不能成型。首先应根据物料的性质确定合适的黏合剂或润湿剂，并选择适合的浓度。黏合剂浓度越大、黏性越大，若干用量过多会使制备出的颗粒黏性大而紧，应以能制成软材的最小量作为用量的原则。其次应选择合适的混合时间，一般湿混的时间越长、揉混强度越大，颗粒越紧，如果时间短则颗粒松，但有可能混合不够均匀，还需根据原辅料的粒度、晶型、黏性等进行调整，以保证软材的质量。

挤压制粒最常用的设备是摇摆式制粒机，制备时将软材加于料斗中，借助滚筒正、反方向旋转时刮刀对物料的挤压与剪切作用，使物料通过筛网而成粒。颗粒的粒度可由筛网的孔径大小调节，一般使用16～18目的不锈钢筛网，粒度分布范围窄，可根据颗粒的性质和质量要求进行选择。颗粒的松软程度可用不同黏合剂及其加入量调节，以适应不同需要。摇摆式制粒机生产能力低，对筛网的摩擦力较大，筛网易破损，但其结构简单、操作容易，还可用于干颗粒的整粒，因此广泛应用干制药生产中。

（二）高速搅拌制粒技术

通过设备容器内制粒刀和搅拌浆的高速旋转，将物料搅拌均匀后，在黏合剂或润湿剂的作用下进行高速搅拌制粒，在一个容器内完成原辅料干混、制软材、制湿粒的操作方法，常使用的设备是高速混合制粒机（图6－4）。此方法与挤压制粒法相比，工序少、生产效率高、操作简单、物料混合的均匀性较好。本法适用于工艺成熟、产量较大的品种。

图6－4 高速搅拌制粒机

高速搅拌制粒操作流程为：①投料，确认产品的原辅料重量、质量符合要求后，依次加入制粒锅，盖好锅盖。②干混，开机进行混合，一般通过实验确定混合时间，通常2～10min。③加黏合剂，取适量黏合剂，在搅拌状态下加入制备软材。④制湿颗粒，选择适合的混合时间，控制搅拌桨和制粒刀的速度，制备湿颗粒。到达时间后，停机开盖检查湿粒质量，使松紧合适。⑤出料，若湿颗粒已制备完成，打开出料阀放料，并准备干燥。

（三）流化床制粒技术

流化床制粒技术是将物料置于流化制粒设备的流化室内，通入滤过的加热空气，利用气流作用，使容器内物料粉末保持悬浮状态，再将经预热处理的润湿剂或黏合剂（或药材浸膏）以雾状间歇喷入，使粉末被润湿而凝结成颗粒，继续流化干燥至颗粒中含水量适宜，即得干颗粒。该技术将物料的混合、黏合成粒及干燥在同一设备内一次完成，又称“一步制粒法”，如图6－5所示。

图6－5 流化床制粒机

流化制粒技术既简化了工序和设备，降低了劳动强度，同时制得的颗粒大小均匀，外观圆整，密度小，强度小，流动性和可压性好，是一种较为先进的制粒方法。该技术的缺点是动力消耗较大，另外处方中含有密度差别较大的多种组分时，可能会造成含量的不均匀。此外，捕尘袋的清洗困难、控制不当易产生污染。

（四）喷雾干燥制粒技术

将待制粒的药物、辅料与黏合剂溶液混合，制成物料溶液或混悬液，用泵输送至离心式雾化器的高压喷嘴，受高压经喷嘴小孔雾化成大小适宜的液滴，热气流使雾滴中的水分迅速蒸发，将其迅速干燥而得到细小的近似球形的颗粒，落入干燥器底部。该技术可在数秒中完成药液的浓缩与干燥，原料液的含水量可达70％，甚至80％以上，简化了操作，速度较快、效率较高。该技术所采用的设备为喷雾干燥设备（图6－6）。

图6－6 喷雾干燥制粒机

喷雾干燥制粒技术可由液体原料直接干燥得到粉状固体颗粒，干燥速度快，物料的受热时间短，适合于热敏性物料的制粒。该技术所得颗粒多为中空球状粒子，具有良好的溶解性、分散性和流动性。其缺点是设备费用高、能量消耗大、操作费用高、黏性大的料液易黏壁。

四、湿颗粒的干燥及设备

干燥是利用热能使湿物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走气化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。

物料中的湿分多数为水，带走湿分的气流一般为空气。在制剂生产中需要干燥的物料多数为湿法制粒物和中药浸膏等。干燥的温度应根据药物的性质而定，一般为40～60℃，个别对热稳定的药物可适当放宽到70～80℃，甚至可以提高到80～100℃。干燥程度根据药物的稳定性质不同有不同要求，一般为3％左右，但阿司匹林片的干颗粒含水量应低于0．3％～0．6％，而四环素片的颗粒则要求水分控制在10％～14％之间。

（一）干燥方法与设备

干燥方法的分类方式有多种。按操作方式分为间歇式、连续式；按操作压力分为常压式、真空式；按加热方式分为热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。

1．厢式干燥器　如图6－7（a）所示，在干燥厢内设置多层支架，在支架上放入物料盘，图6－7（b）表示干燥器中空气的变化过程。干燥器的空气从进风口进入，经加热器加热后温度升高，在风扇的作用下，进入干燥室内小车上干燥盘中物料，空气的湿度增加，温度降低，排风口排出含有物料湿分的空气，依次类推反复加热以降低空气的相对湿度，提高干燥速率。为了使干燥均匀，干燥盘内的物料层不能太厚，必要时在干燥盘上开孔，或使用网状干燥盘以使空气透过物料层。

厢式干燥器多采用废气循环法和中间加热法。废气循环法系将从干燥室排出的废气中的一部分与新鲜空气混合重新进入干燥室，不仅提高设备的热效率，同时可调节空气的湿度以防止物料发生龟裂或变形。中间加热法系在干燥室内装有加热器，使空气每通过一次物料盘得到再次加热，以保证干燥室内上下层盘内的物料干燥均匀。

厢式干燥器为间歇式干燥器，其设备简单，适应性强，适用于小批量生产物料的干燥中。缺点是劳动强度大、热量消耗大等。

图6－7 厢式干燥器

2．流化床干燥器　热空气以一定速度自下而上穿过松散的物料层，使物料形成悬浮流化状态的同时进行干燥的操作。物料的流态化类似液体沸腾，因此生产上也叫沸腾干燥器。流化床干燥器有立式和卧式，在制剂工业中常用卧式多室流化床干燥器（图6－8）。

图6－8 流化床干燥器

将湿物料由加料器送入干燥器内多孔气体分布板（筛板）之上，空气经预热器加热后吹入干燥器底部的气体分布板，当气体穿过物料层时物料呈悬浮状做上下翻动的过程中得到干燥，干燥后的产品由卸料口排出，废气由干燥器的顶部排出，经袋滤器或旋风分离器回收其中夹带的粉尘后排空。

流化床干燥器结构简单，操作方便，操作时颗粒与气流间的相对运动激烈，接触面积大，强化了传热、传质，提高了干燥速率；物料的停留时间可任意调节，适用于热敏物料的干燥。流化床干燥器不适宜于含水量高，易黏结成团的物料，要求粒度适宜。流化床干燥器在片剂颗粒的干燥中得到广泛的应用。

3．喷雾干燥器　设备结构与操作如图6－6所示。喷雾干燥蒸发面积大、干燥时间非常短（数秒～数十秒），在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿球温度，一般为50℃左右，适合于热敏物料及无菌操作的干燥。干燥制品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。如在喷雾干燥器内送入灭菌料液及除菌热空气可获得无菌干品，如抗生素粉针的制备、奶粉的制备都可利用这种干燥方法。

4．红外干燥器　红外干燥是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。红外线是介于可见光和微波之间的一种电磁波，其波长范围在0．72～1 000μm的广阔区域，波长在0．72～5．6μm区域的叫近红外，5．6～1 000μm区域的称远红外。

红外线干燥时，由于物料表面和内部的分子同时吸收红外线，故受热均匀、干燥快、质量好。缺点是电能消耗大。

5．微波干燥器　微波干燥器是在干燥器内设置一种高频交变电场，使湿物料中的水分子迅速获得热量而汽化，从而进行干燥的介电加热干燥器。使用的频率为915MHz或245MHz。

微波干燥器加热迅速、均匀、干燥速度快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；微波操作控制灵敏、操作方便。缺点是成本高，对有些物料的稳定性有影响。

（二）水分含量的测定方法

把物料干燥后测定水分含量时常用干燥失重测定法。

课堂讨论

如果颗粒剂处方中主药成分是热敏性物料，受热易变质，该如何选择制粒方法？

案例——做一做

复方维生素B颗粒剂

【处方】 盐酸硫胺　 1．20g　核黄素　 0．24g　盐酸吡多辛　 0．36g

烟酰胺　 1．20g　混旋泛酸钙　 0．24g　苯甲酸钠　 4．00g

枸橼酸　 2．00g　橙皮酊　 20ml　蔗糖粉　 986g

【问题】 分析处方中各成分的作用？按上述处方将复方维生素B颗粒剂制备出来？

【制备】

（1）将称好的盐酸吡多辛、混旋泛酸钙、枸檬酸、橙皮酊溶于少量纯化水中作润湿剂，备用。

（2）将称好的核黄素与蔗糖粉混合，粉碎3次，过80目筛，备用。

（3）将称好的盐酸硫胺、烟酰胺、苯甲酸钠混匀，再与核黄素与蔗糖粉混匀，加润湿剂制粒，60～65℃干燥，整粒，分级即得。

【注意事项】

（1）处方中的核黄素带有黄色，须与辅料充分混匀。

（2）核黄素对光敏感，操作时应尽量避免直射光线。