评估与治疗

◎R. Michael Tuttle

原发肿瘤及局部转移淋巴结的外科切除仍然是甲状腺癌的主要治疗方法。根据不同的肿瘤组织学类型及对复发/死亡的风险评估，常推荐诸如放射性碘、左旋甲状腺素抑制或者外放射等辅助治疗。应用这些方法，大多数甲状腺癌患者在30年随访期内都能获得90%的无瘤生存率。

然而，有一亚群甲状腺癌患者对放射性碘治疗(RAI)耐受，其3～5年的生存率低至30%。更为不幸的是，这些RAI耐受的转移性甲状腺癌对传统的化疗药物也是抵抗的。但是，近期对甲状腺癌分子生物学的进一步理解以及成功获得相对特异性酪氨酸激酶抑制剂，彻底改变了我们对RAI耐受及进展期甲状腺癌的治疗策略。

在本章中，我们复习甲状腺癌的最初临床表现、风险分层和治疗策略，特别强调对于局部治疗或RAI治疗均无法控制的进展期甲状腺癌患者的新型系统治疗理念。

7.12.1 转移方式、器官特异性、复发时机和转移相关并发症

甲状腺癌起源于甲状腺滤泡细胞(乳头状、滤泡状、未分化甲状腺癌)，或来自甲状腺内其他细胞如淋巴细胞(原发性甲状腺淋巴瘤)或神经内分泌C细胞(甲状腺髓样癌)。在多数大样本研究中，甲状腺滤泡细胞来源的甲状腺癌占90%～95%。在起源于甲状腺滤泡细胞的甲状腺癌中，乳头状甲状腺癌占据了绝大多数(超过90%)，剩下的包括滤泡状甲状腺癌(5%～8%)和未分化甲状腺癌(1%～2%)。在极少数情况下，肾细胞癌、肺癌、乳腺癌或黑色素瘤等恶性肿瘤可以转移到甲状腺，但出现这种情况通常只作为全身转移的一部分。

甲状腺癌的生物学行为差异很大，10%～15%无明显临床症状，老年尸检样本偶然发现，有的则会危及生命，有远处转移的老年甲状腺癌患者的5年生存率不到50%［1］。幸运的是，多数病人表现为低到中度危险疾病。因此，在多数研究中，甲状腺癌10年生存率通常超过98%，40年生存率达85%～90%［2］。

尽管甲状腺癌具有相对较低的疾病特异性死亡率，但超过30～40年的随访发现，复发危险高达20%～30%［2，3］。在俄亥俄州立大学的随访性队列研究中，在中位随访时间17年内，有24%的病人有临床复发证据［2］。在这些患者中， 18%为颈部局部复发(74%淋巴结转移，20%甲状腺原位复发，6%的复发在颈部肌肉或气管)和8%颈部以外复发(远处转移)。Mayo临床的相似数据表明，在超过40年的随访期间内，甲状腺癌的复发率为14%，这一生存率比其他所有疾病特异性随访的结果都要好［4］。

在初诊时，约有59%的病人甲状腺癌局限于甲状腺内，临床明显区域淋巴结转移者占34%，颈部以外远处转移者占5%。这些登记数据与回顾性队列研究相一致，后者显示20%～50%的患者经常规临床检查发现临床区域淋巴结转移［2，5-8］。然而，如进行细致的颈部清扫时，可能有70%～80%的患者在就诊时发现镜下淋巴结转移［9，10］。幸运的是，就诊时只有2%～5%的病例发生远处转移，并且远处转移好发于肺实质(80%～85%)，其次为不太常见的骨(5%～10%)和大脑(1%)［2，3，8，11］。

局部复发相关的并发症主要与颈部关键结构(气管、食管、大血管、喉返神经等)的局部浸润以及压迫有关。远处转移相关并发症与局部压迫症候群有关，如阻塞性肺炎、咯血，或直接侵犯大血管(上腔静脉综合征)或神经系统结构(脊髓压迫，神经根压迫，或中枢神经系统转移)。骨转移灶也容易导致病理性骨折，通常不会危及生命，但的确显著影响生活质量。

虽然多数临床复发可以通过再次手术、RAI或外照射彻底治疗，但是仍有多达8%的局部复发患者以及高达50%发生远处转移的患者会死于甲状腺癌［2］。目前使用的更敏感的随访检查能够早期发现小的复发病灶，因此可以使用一些特殊治疗以降低患者的死亡率。

7.12.2 诊断与预后检测的现状

许多肿瘤的复发风险与其疾病相关生存率密切相关。对年龄较大的甲状腺癌患者(诊断时年龄超过45岁)，复发危险的确与甲状腺癌死亡的风险相平行(图7-22)［2］。长期研究表明，虽然诊断时45岁以下甲状腺癌患者的死亡率不到1%～2%，但是复发风险高达30%。因此，采用预测年轻甲状腺癌患者的疾病特异性死亡率的分期系统可大大低估复发危险。为了解决这一重要临床问题，我们单纯使用临床病理特征将患者进行风险分组，分为低危(典型乳头状甲状腺癌，局限于甲状腺，无血管入侵或甲状腺外侵犯)、中危(镜下甲状腺外侵犯，局部淋巴结转移，侵袭性组织学特征或血管侵犯)和高危(大体肉眼可见的甲状腺外侵犯，不完整的原发肿瘤切除或远处转移)3个组［12］。

图7-22 甲状腺癌复发率与死亡率

注: 年轻和老年患者的复发危险较高。尽管年轻患者的复发风险高，但其疾病特异性死亡率很低(图来自: Mazzaferri等［2］)。

一旦甲状腺癌的诊断(通常依据无症状甲状腺结节细针穿刺活检)确立，初步分期主要依靠高质量的术前颈部超声［13］。这种颈部超声的目标不仅是证实甲状腺内结节，更重要的是寻找异常的颈部淋巴结，在进行甲状腺全切除术时应该将这些淋巴结作整体完全切除。术前一般还需拍摄胸片。除非临床高度怀疑远处转移，否则不推荐常规进行其他断层扫描影像学检查。

术后分期通常是通过测量血清甲状腺球蛋白(甲状腺癌特异性肿瘤标记)和使用RAI全身扫描确定［14，15］。由于大多数甲状腺癌持续分泌甲状腺球蛋白和通过一个完整的钠碘转运体聚集RAI，这两项测试可用于确定残留/转移性疾病。如果病人处于高危残留(肿瘤超过4cm，低分化甲状腺癌，或无RAI扫描识别的病变，但甲状腺球蛋白升高)，有必要进行头、颈、胸、腹部和骨盆等断层扫描，以及18FDG-PET扫描［13］。由于大多数残留甲状腺癌的年轻患者多有分化良好的甲状腺癌，通常体积非常小，所以在这些患者的随访中18FDG-PET扫描是没有帮助的。然而，对于RAI耐受(RAIavid)、低分化甲状腺癌的老年患者，18FDG-PET在确定肿瘤位置和判断其预后方面有重要作用［16］。

由于甲状腺髓样癌起源于C细胞，而不是甲状腺滤泡细胞，所以使用的肿瘤标记为降钙素和CEA(非球蛋白)。此外，RAI扫描没有什么帮助，因为C细胞(以及甲状腺髓样癌细胞)是不聚集RAI的。因此，通常推荐进行从颈部到骨盆的断层扫描显像检查，除非是局限于甲状腺的最小的甲状腺髓样癌［17］。

7.12.3 现代药物的生物学靶向、特定基因/受体

(1) 全身治疗方案

传统上，多柔比星(60～75mg/m2，每3周1次，或15～20mg/m2，每周1次)可单独给药或与其他细胞毒性化疗联合，已经成为RAI难治性进展期甲状腺癌推荐的标准治疗方法，并且这种甲状腺癌使用手术切除或外照射难以充分治疗［18］。由于毒性和缺乏临床上有意义的持久反应，传统化疗很少在临床中使用。此外，ATA［13］和NCCN［19］指南并不要求患者在进入临床试验之前多柔比星化疗失败。基于几个Ⅱ期临床试验(在本章后面复习)，无论是在ATA还是NCCN指南均附注市售酪氨酸激酶抑制剂(如索拉菲尼400mg，每天2次;或舒尼替尼50mg，每天1次，持续4周，6周为一疗程)能够用来治疗RAI难治性甲状腺癌，即使目前这两种药都未被FDA批准治疗甲状腺癌。

对于甲状腺髓样癌，NCCN［20］和ATA［21］指南都推荐临床试验作为进展性转移性甲状腺癌的首选方案。NCCN推荐的替代治疗包括达卡巴嗪为基础的一线治疗(如达卡巴嗪加氟尿嘧啶)或使用没有被临床试验认可的药物索拉菲尼(400mg，每天两次)或舒尼替尼(50mg，每天1次，持续4周，6周为一疗程)［20］。

(2) 最近应用靶向治疗的临床试验

在过去几年，我们对甲状腺癌的病理生理学认识显著增加［22，23］。越来越多的实体瘤治疗是以酪氨酸激酶/MAP激酶通路作为靶点，这一通路对甲状腺癌的发生和进展也很重要。发现大约70%的分化型甲状腺癌存在ret/ PTC， RAS和BRAF内有不重叠突变，这一发现进一步强调受体酪氨酸激酶/MAP激酶通路在分化型甲状腺癌病理生理学中的核心作用。此外，正如许多其他实体肿瘤，血管生成在肿瘤的生长中起到关键作用，使得许多实验性疗法将抑制血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶通路作为主要目标［24］。其他研究表明，基因表达的表观遗传修饰(例如，DNA甲基化和组蛋白乙酰化)似乎不仅在甲状腺生理功能方面(例如钠碘转运体表达)，而且在细胞周期调控中发挥重要作用［25］。

在过去10余年，针对RAI难治性分化型甲状腺癌患者，至少有9个Ⅱ期临床试验发表了所研究的多种抗肿瘤药物的治疗效果［26］。大多数试验主要由分化型甲状腺癌患者(甲状腺乳头状癌、滤泡性变异甲状腺乳头状癌、滤泡状甲状腺癌和其他侵袭性包括低分化甲状腺癌的变体)组成，当然也允许甲状腺髓样癌或甲状腺未分化癌患者纳入到试验组中。

所有试验都要求形态上可识别的疾病(通常至少有一个病灶直径大于1cm)。但不同研究中，入组前疾病进展的定义差别很大。被研究的药物包括紫杉醇、塞来昔布、沙利度胺、伏立诺他、多柔比星、干扰素、吉非替尼、莫替沙尼、索拉菲尼和阿西替尼。在9个试验的335例甲状腺癌患者中，仅仅一例患者完全缓解。部分缓解(在4周内确认单个肿瘤的最长直径或多个病灶最长直径总和至少减少30%)较为常见，部分缓解率为3%～47%(图7-23为评估口服酪氨酸激酶抑制剂的Ⅱ期临床试验)。然而，仔细分析瀑布图表明，多数患者在莫替沙尼、阿西替尼、索拉菲尼的研究获得的最好反应是肿瘤获得一定程度的缩小，但缩小通常达不到部分缓解的界定(即缩小30%)［27］。

图7-23 评估口服酪氨酸激酶抑制剂的Ⅱ期临床试验

注: 最常见反应是疾病稳定。尽管没有相关研究完整记录药物反应，但RECIST评价标准中可见各种药物组一定数量患者的部分缓解率。DTC:甲状腺分化癌;ATC:甲状腺未分化癌;MTC:甲状腺髓样癌。

对于甲状腺髓样癌，抑制RET酪氨酸激酶的特定药物可能特别有效［28-30］。在遗传性甲状腺髓样癌(多发性内分泌腺瘤2和家族性甲状腺髓样癌)的生殖系上存在RET基因的点突变，并在许多散发的甲状腺髓样癌肿瘤中发现。毫不奇怪，在RET基因上的受体酪氨酸激酶抑制剂对于甲状腺髓样癌的治疗很有前途［17］。

上述研究可以看到这些新药比传统的基于多柔比星细胞毒性化疗方法更有效。不幸的是，这些药物也可能更多地表现为抑制细胞生长，而不是消灭肿瘤，肿瘤的稳定率远远超过部分或完全缓解率［31］。因此，患者参加这些Ⅱ期临床试验，可以预期的反应是稳定疾病或肿瘤的轻微减小，这并不符合部分缓解的定义。

7.12.3 未来发展方向及主要需求

在过去数十年，虽然RAI难治性甲状腺癌全身性治疗的有效性已显著改善，但是仍需要更多的研究。各种酪氨酸激酶抑制剂的Ⅱ期试验显示出显著的生长抑制能力，但是并没有显著地导致肿瘤消退或治愈。因此，治疗转移性RAI难治性甲状腺癌的重点应集中在开发可能具有肿瘤杀伤作用的新药，或集中在联合应用酪氨酸激酶抑制剂和另外一种改善其细胞杀伤作用的药物。和大多数实体肿瘤一样，需要联合疗法(常为多模式联合)使侵袭转移性RAI抵抗的甲状腺癌患者产生有意义的肿瘤缩小和可能治愈。

(张博 译，钦伦秀 审校)

参考文献

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◎R. Michael Tuttle

原发肿瘤及局部转移淋巴结的外科切除仍然是甲状腺癌的主要治疗方法。根据不同的肿瘤组织学类型及对复发/死亡的风险评估，常推荐诸如放射性碘、左旋甲状腺素抑制或者外放射等辅助治疗。应用这些方法，大多数甲状腺癌患者在30年随访期内都能获得90%的无瘤生存率。

然而，有一亚群甲状腺癌患者对放射性碘治疗(RAI)耐受，其3～5年的生存率低至30%。更为不幸的是，这些RAI耐受的转移性甲状腺癌对传统的化疗药物也是抵抗的。但是，近期对甲状腺癌分子生物学的进一步理解以及成功获得相对特异性酪氨酸激酶抑制剂，彻底改变了我们对RAI耐受及进展期甲状腺癌的治疗策略。

在本章中，我们复习甲状腺癌的最初临床表现、风险分层和治疗策略，特别强调对于局部治疗或RAI治疗均无法控制的进展期甲状腺癌患者的新型系统治疗理念。

7.12.1 转移方式、器官特异性、复发时机和转移相关并发症

甲状腺癌起源于甲状腺滤泡细胞(乳头状、滤泡状、未分化甲状腺癌)，或来自甲状腺内其他细胞如淋巴细胞(原发性甲状腺淋巴瘤)或神经内分泌C细胞(甲状腺髓样癌)。在多数大样本研究中，甲状腺滤泡细胞来源的甲状腺癌占90%～95%。在起源于甲状腺滤泡细胞的甲状腺癌中，乳头状甲状腺癌占据了绝大多数(超过90%)，剩下的包括滤泡状甲状腺癌(5%～8%)和未分化甲状腺癌(1%～2%)。在极少数情况下，肾细胞癌、肺癌、乳腺癌或黑色素瘤等恶性肿瘤可以转移到甲状腺，但出现这种情况通常只作为全身转移的一部分。

甲状腺癌的生物学行为差异很大，10%～15%无明显临床症状，老年尸检样本偶然发现，有的则会危及生命，有远处转移的老年甲状腺癌患者的5年生存率不到50%［1］。幸运的是，多数病人表现为低到中度危险疾病。因此，在多数研究中，甲状腺癌10年生存率通常超过98%，40年生存率达85%～90%［2］。

尽管甲状腺癌具有相对较低的疾病特异性死亡率，但超过30～40年的随访发现，复发危险高达20%～30%［2，3］。在俄亥俄州立大学的随访性队列研究中，在中位随访时间17年内，有24%的病人有临床复发证据［2］。在这些患者中， 18%为颈部局部复发(74%淋巴结转移，20%甲状腺原位复发，6%的复发在颈部肌肉或气管)和8%颈部以外复发(远处转移)。Mayo临床的相似数据表明，在超过40年的随访期间内，甲状腺癌的复发率为14%，这一生存率比其他所有疾病特异性随访的结果都要好［4］。

在初诊时，约有59%的病人甲状腺癌局限于甲状腺内，临床明显区域淋巴结转移者占34%，颈部以外远处转移者占5%。这些登记数据与回顾性队列研究相一致，后者显示20%～50%的患者经常规临床检查发现临床区域淋巴结转移［2，5-8］。然而，如进行细致的颈部清扫时，可能有70%～80%的患者在就诊时发现镜下淋巴结转移［9，10］。幸运的是，就诊时只有2%～5%的病例发生远处转移，并且远处转移好发于肺实质(80%～85%)，其次为不太常见的骨(5%～10%)和大脑(1%)［2，3，8，11］。

局部复发相关的并发症主要与颈部关键结构(气管、食管、大血管、喉返神经等)的局部浸润以及压迫有关。远处转移相关并发症与局部压迫症候群有关，如阻塞性肺炎、咯血，或直接侵犯大血管(上腔静脉综合征)或神经系统结构(脊髓压迫，神经根压迫，或中枢神经系统转移)。骨转移灶也容易导致病理性骨折，通常不会危及生命，但的确显著影响生活质量。

虽然多数临床复发可以通过再次手术、RAI或外照射彻底治疗，但是仍有多达8%的局部复发患者以及高达50%发生远处转移的患者会死于甲状腺癌［2］。目前使用的更敏感的随访检查能够早期发现小的复发病灶，因此可以使用一些特殊治疗以降低患者的死亡率。

7.12.2 诊断与预后检测的现状

许多肿瘤的复发风险与其疾病相关生存率密切相关。对年龄较大的甲状腺癌患者(诊断时年龄超过45岁)，复发危险的确与甲状腺癌死亡的风险相平行(图7-22)［2］。长期研究表明，虽然诊断时45岁以下甲状腺癌患者的死亡率不到1%～2%，但是复发风险高达30%。因此，采用预测年轻甲状腺癌患者的疾病特异性死亡率的分期系统可大大低估复发危险。为了解决这一重要临床问题，我们单纯使用临床病理特征将患者进行风险分组，分为低危(典型乳头状甲状腺癌，局限于甲状腺，无血管入侵或甲状腺外侵犯)、中危(镜下甲状腺外侵犯，局部淋巴结转移，侵袭性组织学特征或血管侵犯)和高危(大体肉眼可见的甲状腺外侵犯，不完整的原发肿瘤切除或远处转移)3个组［12］。

图7-22 甲状腺癌复发率与死亡率

注: 年轻和老年患者的复发危险较高。尽管年轻患者的复发风险高，但其疾病特异性死亡率很低(图来自: Mazzaferri等［2］)。

一旦甲状腺癌的诊断(通常依据无症状甲状腺结节细针穿刺活检)确立，初步分期主要依靠高质量的术前颈部超声［13］。这种颈部超声的目标不仅是证实甲状腺内结节，更重要的是寻找异常的颈部淋巴结，在进行甲状腺全切除术时应该将这些淋巴结作整体完全切除。术前一般还需拍摄胸片。除非临床高度怀疑远处转移，否则不推荐常规进行其他断层扫描影像学检查。

术后分期通常是通过测量血清甲状腺球蛋白(甲状腺癌特异性肿瘤标记)和使用RAI全身扫描确定［14，15］。由于大多数甲状腺癌持续分泌甲状腺球蛋白和通过一个完整的钠碘转运体聚集RAI，这两项测试可用于确定残留/转移性疾病。如果病人处于高危残留(肿瘤超过4cm，低分化甲状腺癌，或无RAI扫描识别的病变，但甲状腺球蛋白升高)，有必要进行头、颈、胸、腹部和骨盆等断层扫描，以及18FDG-PET扫描［13］。由于大多数残留甲状腺癌的年轻患者多有分化良好的甲状腺癌，通常体积非常小，所以在这些患者的随访中18FDG-PET扫描是没有帮助的。然而，对于RAI耐受(RAIavid)、低分化甲状腺癌的老年患者，18FDG-PET在确定肿瘤位置和判断其预后方面有重要作用［16］。

由于甲状腺髓样癌起源于C细胞，而不是甲状腺滤泡细胞，所以使用的肿瘤标记为降钙素和CEA(非球蛋白)。此外，RAI扫描没有什么帮助，因为C细胞(以及甲状腺髓样癌细胞)是不聚集RAI的。因此，通常推荐进行从颈部到骨盆的断层扫描显像检查，除非是局限于甲状腺的最小的甲状腺髓样癌［17］。

7.12.3 现代药物的生物学靶向、特定基因/受体

(1) 全身治疗方案

传统上，多柔比星(60～75mg/m2，每3周1次，或15～20mg/m2，每周1次)可单独给药或与其他细胞毒性化疗联合，已经成为RAI难治性进展期甲状腺癌推荐的标准治疗方法，并且这种甲状腺癌使用手术切除或外照射难以充分治疗［18］。由于毒性和缺乏临床上有意义的持久反应，传统化疗很少在临床中使用。此外，ATA［13］和NCCN［19］指南并不要求患者在进入临床试验之前多柔比星化疗失败。基于几个Ⅱ期临床试验(在本章后面复习)，无论是在ATA还是NCCN指南均附注市售酪氨酸激酶抑制剂(如索拉菲尼400mg，每天2次;或舒尼替尼50mg，每天1次，持续4周，6周为一疗程)能够用来治疗RAI难治性甲状腺癌，即使目前这两种药都未被FDA批准治疗甲状腺癌。

对于甲状腺髓样癌，NCCN［20］和ATA［21］指南都推荐临床试验作为进展性转移性甲状腺癌的首选方案。NCCN推荐的替代治疗包括达卡巴嗪为基础的一线治疗(如达卡巴嗪加氟尿嘧啶)或使用没有被临床试验认可的药物索拉菲尼(400mg，每天两次)或舒尼替尼(50mg，每天1次，持续4周，6周为一疗程)［20］。

(2) 最近应用靶向治疗的临床试验

在过去几年，我们对甲状腺癌的病理生理学认识显著增加［22，23］。越来越多的实体瘤治疗是以酪氨酸激酶/MAP激酶通路作为靶点，这一通路对甲状腺癌的发生和进展也很重要。发现大约70%的分化型甲状腺癌存在ret/ PTC， RAS和BRAF内有不重叠突变，这一发现进一步强调受体酪氨酸激酶/MAP激酶通路在分化型甲状腺癌病理生理学中的核心作用。此外，正如许多其他实体肿瘤，血管生成在肿瘤的生长中起到关键作用，使得许多实验性疗法将抑制血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶通路作为主要目标［24］。其他研究表明，基因表达的表观遗传修饰(例如，DNA甲基化和组蛋白乙酰化)似乎不仅在甲状腺生理功能方面(例如钠碘转运体表达)，而且在细胞周期调控中发挥重要作用［25］。

在过去10余年，针对RAI难治性分化型甲状腺癌患者，至少有9个Ⅱ期临床试验发表了所研究的多种抗肿瘤药物的治疗效果［26］。大多数试验主要由分化型甲状腺癌患者(甲状腺乳头状癌、滤泡性变异甲状腺乳头状癌、滤泡状甲状腺癌和其他侵袭性包括低分化甲状腺癌的变体)组成，当然也允许甲状腺髓样癌或甲状腺未分化癌患者纳入到试验组中。

所有试验都要求形态上可识别的疾病(通常至少有一个病灶直径大于1cm)。但不同研究中，入组前疾病进展的定义差别很大。被研究的药物包括紫杉醇、塞来昔布、沙利度胺、伏立诺他、多柔比星、干扰素、吉非替尼、莫替沙尼、索拉菲尼和阿西替尼。在9个试验的335例甲状腺癌患者中，仅仅一例患者完全缓解。部分缓解(在4周内确认单个肿瘤的最长直径或多个病灶最长直径总和至少减少30%)较为常见，部分缓解率为3%～47%(图7-23为评估口服酪氨酸激酶抑制剂的Ⅱ期临床试验)。然而，仔细分析瀑布图表明，多数患者在莫替沙尼、阿西替尼、索拉菲尼的研究获得的最好反应是肿瘤获得一定程度的缩小，但缩小通常达不到部分缓解的界定(即缩小30%)［27］。

图7-23 评估口服酪氨酸激酶抑制剂的Ⅱ期临床试验

注: 最常见反应是疾病稳定。尽管没有相关研究完整记录药物反应，但RECIST评价标准中可见各种药物组一定数量患者的部分缓解率。DTC:甲状腺分化癌;ATC:甲状腺未分化癌;MTC:甲状腺髓样癌。

对于甲状腺髓样癌，抑制RET酪氨酸激酶的特定药物可能特别有效［28-30］。在遗传性甲状腺髓样癌(多发性内分泌腺瘤2和家族性甲状腺髓样癌)的生殖系上存在RET基因的点突变，并在许多散发的甲状腺髓样癌肿瘤中发现。毫不奇怪，在RET基因上的受体酪氨酸激酶抑制剂对于甲状腺髓样癌的治疗很有前途［17］。

上述研究可以看到这些新药比传统的基于多柔比星细胞毒性化疗方法更有效。不幸的是，这些药物也可能更多地表现为抑制细胞生长，而不是消灭肿瘤，肿瘤的稳定率远远超过部分或完全缓解率［31］。因此，患者参加这些Ⅱ期临床试验，可以预期的反应是稳定疾病或肿瘤的轻微减小，这并不符合部分缓解的定义。

7.12.3 未来发展方向及主要需求

在过去数十年，虽然RAI难治性甲状腺癌全身性治疗的有效性已显著改善，但是仍需要更多的研究。各种酪氨酸激酶抑制剂的Ⅱ期试验显示出显著的生长抑制能力，但是并没有显著地导致肿瘤消退或治愈。因此，治疗转移性RAI难治性甲状腺癌的重点应集中在开发可能具有肿瘤杀伤作用的新药，或集中在联合应用酪氨酸激酶抑制剂和另外一种改善其细胞杀伤作用的药物。和大多数实体肿瘤一样，需要联合疗法(常为多模式联合)使侵袭转移性RAI抵抗的甲状腺癌患者产生有意义的肿瘤缩小和可能治愈。

(张博 译，钦伦秀 审校)

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