酒精性脂肪肝与胆汁淤积

胆汁淤积是由多种原因所致胆汁分泌或排泄障碍，导致胆汁不能正常地流入十二指肠，从而反流入血液循环中，在临床上常表现为黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤等，实验室检查可有血清胆红素、碱性磷酸酶（ALP）、5'-核苷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，血清ALT和AST升高提示有肝细胞损伤，慢性胆汁淤积常有总胆固醇水平升高。胆道的影像学检查可有助于提示有否胆道梗阻或未闭，肝组织内特别是汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁块”样分布。近年来研究发现除去轻症酒精性肝病及酒精性脂肪肝患者极少发生胆汁淤积外，其余各型酒精性脂肪肝均可发生胆汁淤积，且往往提示预后不良。

（一）酒精性脂肪肝与胆汁淤积的流行病学

目前关于酒精所致胆汁淤积的流行病学资料暂缺，仅有一项报道指出大约25%慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积，肝内胆汁淤积是慢性肝病的严重并发症，往往提示预后不良。美国酒精性脂肪肝的大规模协作研究中发现，仅19%的酒精性脂肪肝有组织学胆汁淤积表现，经肝活检证实有217例酒精性肝炎中25%的病例伴有组织学胆汁淤积，并且胆汁淤积与酒精性肝炎的严重程度密切相关。

（二）酒精性脂肪肝与胆汁淤积的关系

1．酒精与胆汁淤积

酒精对胆汁分泌的影响至今尚无明确定论，一般是因为摄入乙醇的浓度和时间不同而分别表现为胆汁分泌增加或减少。既往研究认为，乙醇相关性胆汁淤积可能与肝细胞肿胀、肝内胆汁基团受压或胆小管通透性增加有关。近来研究发现，乙醇通过抑制肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性及改变质膜的组成和流动性，从而影响跨膜离子梯度和电位差，导致肝细胞Na+依赖性胆盐摄取过程受损，进而破坏胆汁的正常分泌。

2．酒精性脂肪肝时的胆汁酸浓度变化

酒精性脂肪肝患者血清初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）浓度常显著升高，其原因可能为肝摄取胆汁酸减少，并且血清胆汁酸浓度与酒精性脂肪肝病理学进程的相关性优于常规血清生化指标。在酒精性肝炎和肝硬化患者中，血清胆汁酸浓度与血清胆红素浓度和肝炎组织学活动指数密切相关，与非组织学胆汁淤积的程度相关性不明显。相反，多数研究显示酒精性肝硬化患者血清和胆汁中次级胆汁酸（如去氧胆酸）浓度明显下降，这与肠道菌群7A-脱羟酶活性降低有关。胆汁淤积时高浓度的内源性胆汁酸，尤其是鹅去氧胆酸等二羟胆酸对肝有毒性作用，而熊去氧胆酸则可减轻其肝毒性，并可改善患者预后，起到治疗的作用。

3．酒精性脂肪肝与胆汁淤积

临床上，脂肪肝、肝炎和肝硬化等各种酒精性肝病均可发生胆汁淤积，并且慢性胰腺炎等酒精相关性疾病也可并发胆汁淤积样表现。

（1）酒精性脂肪肝：目前临床病例报告相对较少，这类患者极少合并严重胆汁淤积。美国一项酒精性脂肪肝的大规模协作研究显示，酒精性脂肪肝有部分出现组织学胆汁淤积表现，而黄疸的发生率却高达31%，并且组织学胆汁淤积与酒精性脂肪肝是否发生肝硬化无关。

（2）酒精性肝炎：不同的研究，病例入选标准不同，故酒精性肝炎患者胆汁淤积的发生率研究报道不同。美国酒精性脂肪肝的大规模协作研究中，经肝活检证实有217例酒精性肝炎中25%的病例伴有组织学胆汁淤积，并且胆汁淤积与酒精性肝炎的严重程度密切相关。血清ALP水平与组织学胆汁淤积和血清胆红素水平有着较密切相关性。胆汁淤积有助于酒精性肝炎患者预后的判断，酒精性肝炎合并胆汁淤积者比无胆汁淤积者更易出现腹水、肝性脑病和营养不良等并发症，并且胆汁淤积患者往往伴有更严重的纤维化、实质坏死及门管区炎症和胆管增生等病理改变。

（3）急性酒精性胆汁淤积：急性酒精性胆汁淤积较为罕见，系指临床上出现酒精相关性黄疸，肝活检显示重度胆汁淤积，但无显著肝细胞脂肪变性和炎症细胞浸润，微胆管炎可能与胆汁淤积有关。

（4）慢性胰腺炎：慢性酒精性胰腺炎常伴有黄疸，其原因主要为肝外胆管梗阻而非真性“胆汁淤积”。一过性黄疸多系胰头水肿压迫胆总管所致，胰腺炎症反复发作则引起复发性黄疸，而长期黄疸则与胆总管胰内段纤维化和瘢痕有关，严重者可引起继发性硬化性胆管炎和胆汁性肝硬化。

（三）酒精性脂肪肝合并胆汁淤积的诊断

根据临床资料、实验室和影像学检查结果常可明确酒精性肝病患者胆汁淤积的诊断及其病因。肝活组织学检查仅用于少数疑难病例，旨在探明病因、判断预后和指导治疗。如果怀疑存在肝外胆管梗阻，则需进一步作逆行胰胆管造影（ERCP）或（和）经皮肝穿刺胆管造影（PTC）及磁共振胰胆管成像（MR-CP）等检查。

（四）酒精性脂肪肝合并胆汁淤积的治疗

1．胆汁淤积的病因治疗

针对酒精性脂肪肝所致的胆汁淤积，病因治疗为酒精性脂肪肝的治疗，具体参见酒精性脂肪肝的中西医诊疗。

2．胆汁淤积的药物治疗

（1）丁二磺酸腺苷甲硫氨酸（思美泰）：通过关键性介导体内转甲基化和转硫基化过程起作用。较强的循证医学证据表明，该药在病毒性胆汁淤积、药物性胆汁淤积、PBC、酒精性胆汁淤积、妊娠期胆汁淤积等应用中有肯定疗效。用法是1000mg加入葡萄糖或生理盐水250～500ml中静脉滴注，1次/天，连续2周。

（2）熊去氧胆酸（UD-CA）：具有保护受损胆管细胞膜、促进胆汁分泌、促进疏水性胆汁酸的解毒和抗细胞凋亡等多重药理机制。用于酒精性胆汁淤积、病毒性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等。常用口服剂量为250mg/次，3次/天。

（3）门冬氨酸钾镁：可以促进三羧酸循环，促进尿素循环，为机体提供钾、镁离子等。在治疗胆汁淤积性肝病中起着辅助作用。常用剂量为10～20ml/次，加入5%葡萄糖注射液250ml或500ml中缓慢静脉滴注，1次/天。

（4）脂溶性维生素：胆汁酸向肠内排放减少，可发生脂肪泻和脂溶性维生素缺乏，故应适当补充一些脂溶性维生素如A、D、K1等，例如肌内注射维生素A 25 000～50 000IU/d，短期连用数日即可。

（5）钙和维生素D：10%～40%胆汁淤积患者伴有骨质疏松，机制不明，而应用皮质激素者可使骨质疏松加重。应适当补充维生素D及钙剂，可起到预防和治疗作用。

（6）复方中药：多种中药材被证明有退黄、降酶作用。在辨证施治的基础上研发出的“复方鳖甲软肝片”“扶正化瘀胶囊”等近年已经通过SFDA的批准，成为治疗胆汁淤积性肝病的复方制剂。

3．疹痒治疗

（1）考来烯胺（消胆胺）：为治疗瘙痒的首选药物，可以促进淤积的胆汁酸从粪便排出，适用于各种病因不完全性胆汁淤积，尤其是PBC、PSC引起者。应用剂量为16～24g/d，一般服药4～5d后瘙痒症状缓解。

（2）熊去氧胆酸（UDCA）：可竞争性抑制内源性胆盐的肠道吸收，增加胆盐的肝排泄，减轻瘙痒症状，250mg/次，3次/天。

（3）利福平：肝微粒体酶诱导药，可促进胆盐排出而改善瘙痒。其剂量为300～600mg/d，用药5～7d后显效。使用时注意，利福平本身会损伤肝组织造成黄疸，还会干扰其他药物的代谢；利福平还可引起肾功能衰竭等严重不良反应，因此治疗时要慎用选择。

（4）纳洛酮和类似物纳曲酮：有明显而持久的减轻瘙痒作用，但胆汁淤积的血液生化无变化。其中，纳曲酮可口服，优点为半衰期长，用量50mg/d，分次服药，连续用药1周。

（5）皮质激素：有抑制免疫、抗炎、促进胆汁分泌的作用，对各种肝内胆汁淤积有较好疗效。泼尼松30mg/d，用8周以上后逐渐减量至10mg/d，用药不超过1年。用药1周左右患者瘙痒症状可缓解，升高的ALT、ALP将有所下降。

（6）其他：叶酸拮抗药甲氨蝶呤和免疫抑制药环孢霉素均有一定的改善瘙痒作用，但因不良反应较大，临床少用。

4．合并胆汁淤积的重症病例

如果MDF评分＞32且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用肾上腺皮质激素治疗。AASLD的酒精性肝病诊疗指南中推荐的预后评估方法是Maddrey辨别函数（MDF），MDF = 4.6×（患者的凝血酶原时间－对照凝血酶原时间）＋总胆红素（mg/d1）。如果使用激素7天内黄疸无消退，提示无应答，应停用激素，避免不良反应发生。文献报道，激素治疗仅有50%患者获益。对于MDF＞54的重症患者激素治疗可能弊大于利，不推荐使用。

（五）酒精性脂肪肝合并胆汁淤积的中医论治

目前酒精性肝病合并胆汁淤积中医还没有确切的专门论述，我们可以把它归属到酒精性肝病的中医辨证论治中，也可以归属到中医辨证论治黄疸病症的辨证论治中。其病因病机主要为过量饮酒，至湿热内蕴，熏蒸肝胆，肝失疏泄，气机不畅，胆汁外溢或淤积而致病。临床可见身目发黄、小便黄赤、瘙痒等表现。治疗原则为：解酒毒、疏肝利胆。可选用茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤或黄连温胆汤加减治疗。