人体药代动力学试验设计与方法

时间：2022-04-16 理论教育版权反馈

【摘要】：人体药代动力学研究的主要目的在于了解药物在体内吸收、分布及消除的规律和特点，为制订Ⅱ期临床试验的给药方案提供科学数据。试验药物剂量主要根据新药Ⅰ期临床耐受性试验的结果，和（或）参考临床前动物药效学和药代动力学的试验结果决定。高剂量组的剂量一般应高于临床试验的治疗剂量，但不应超过人体的最大耐受剂量。

［目的］　建立人体药代动力学试验设计规范，以确保试验设计和方法的科学性、可靠性，保证受试者的权益。

［适用范围］　适用于人体药代动力学试验。

［规程］

人体药代动力学研究的主要目的在于了解药物在体内吸收、分布及消除的规律和特点，为制订Ⅱ期临床试验的给药方案提供科学数据。

1.受试者的选择

（1）男女健康志愿者兼有，性别专科用药则选择相应的男性或女性。

（2）选择女性受试者时，应询问其短期内是否使用过避孕药，应做尿人绒毛膜促性腺激素（human chorionoc gonandotropin，HCG）检查，并告知在试验期间应采取非药物性的避孕措施。

（3）受试者年龄应在18～45岁，同批者年龄不宜相差过多，一般控制在10岁之内。

（4）健康志愿者的体重一般不低于50kg。

根据体重指数公式：体重（kg）／［身高（m）］2计算，一般为19～24范围内。

（5）健康志愿者应无烟、酒嗜好；无心、肝、肾、消化道、代谢异常、神经系统等疾病史；无药物过敏史；心血管类试验药物应除外有直立性低血压者。

（6）如选择患者做药代动力学研究时，应为肝、肾功能正常者。

2.给药途径与剂量的选择

（1）给药途径应与Ⅱ期临床试验及批准上市临床应用途径一致。

（2）Ⅰ期临床药代动力学研究采用单剂量给药法。剂量设在耐受性试验证明无明显副作用及拟推荐临床应用的剂量范围内。一般选择高、中、低3个剂量组。试验药物剂量主要根据新药Ⅰ期临床耐受性试验的结果，和（或）参考临床前动物药效学和药代动力学的试验结果决定。高剂量组的剂量一般应高于临床试验的治疗剂量，但不应超过人体的最大耐受剂量。

（3）非Ⅰ期临床的药代动力学研究，如生物等效性研究，生物利用度研究等，根据研究目的不同可选择单剂量和（或）多剂量给药法。其试验药物剂量的选择可参考国内外文献有关该药物的临床应用剂量确定。

（4）每剂量组8～12人，不同剂量组可以同时进行试验。

3.分析方法的确定

（1）选用灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法：以高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）、高效液相色谱与质谱联用法（high performance liquid chromatography-mass specrometry，HPLC-MS）为常用。主要测定原型药或其活性代谢物的血、尿浓度。

（2）经过专一性、灵敏度、精密度、准确度的考查，并根据研究的实际要求制备不同生物样品分析的标准曲线。

4.采样点的确定　在正式试验前，选择2～3个受试者进行预试验。在预试验基础上，吸收相、分布相、消除相取若干点。

（1）血药浓度测定

①一般全过程取血点不应少于12个点（包括给药前的1个点）。采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2～3个采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少需要3～5个采样点。

②一般取样应持续到该药物的3～5个消除半衰期或为血药峰浓度的1／20～1／10。

（2）尿药浓度测定

①用药前应采取尿液并记录总体积和时间。

②用药后采取尿样时间点，可参考临床前动物药物排泄过程的规律，每隔一定时间段收取尿液，记录体积后留样。收集尿样的各时间段应包括药物从尿中开始排泄、排泄高峰以及排泄基本结束的全过程。

5.药物人体药代动力学参数的估算及需要提供的结果　经过人体药代动力学研究，应提供受试者不同时间的血药浓度数据及药物浓度－时间曲线图，并通过数学模型拟合提供药代动力学参数。常以房室模型和统计距法获得有关参数。

（1）主要药代动力学参数有：Tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC（o－t），AUC（o－x），Vd，MRT，CL或CLF。

（2）尿药浓度测定主要提供：药物经肾排泄的速率和总量。

6.人体药代动力学研究结果的分析与评价